Inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 în tratamentul diabetului de tip 2. oportunități cardioprotectie

conținut

• Citagliptin
• Eficacitatea clinică
• Monoterapie
• Asocierea cu metformină
• În combinație cu pioglitazonă
• In combinatie cu glimepirida
• Siguranță și tolerabilitate
• Sitagliptin nu poate fi utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau prezența cetoacidozei diabetice, deoarece nu este eficientă și este contraindicată în aceste cazuri.
• Doza de sitagliptin
• Constatări
• Luați în considerare numirea sitagliptin ar trebui să fie în următoarele cazuri:
• Autori

un control eficient Diabetul de tip 2 (T2DM) este o problemă de actualitate, care este în mod constant cu care se confruntă de către medici. Epidemia de diabet de tip 2 cu dezvoltarea complicațiilor acute și cronice devine o povară uriașă asupra economiilor naționale și a sistemelor de sănătate. Conform estimărilor Federației Internaționale de Diabet, boala din lume suferă 246 de milioane de persoane, reprezentând 7,3% din populația mondială în vârstă de 20-79 de ani. Este de așteptat ca acest număr va crește în mod semnificativ în următorul deceniu și va depăși în 2,025-380,000,000 [1].

Deși există numeroase recomandări pentru modificările stilului de viață și de prezența a mai multor medicamente de scădere a glicemiei, în prezent, la fiecare 2 din 3 pacienți diabet Tipul 2 nu atinge valorile țintă hemoglobinei glicozilate HbA1c<7%, установленных American Diabetes Association. Marii morbiditate și mortalitate asociată cu complicații diabetice. Ca diabetul zaharat de tip 2 este cauza a 44% din noile cazuri de insuficienta renala diagnosticat ezhegodno- 65% din cazurile de deces la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sunt asociate cu boli coronariene si insultom- peste 60% din amputari ale membrelor inferioare efectuate la persoanele cu diabet zaharat diabetom- este inca principala cauza de orbire in randul adultilor.

În lider de cercetare a secolului trecut - Marea Britanie Prospective Diabetes Study (UKPDS) și de control și Complication Trial Diabet (DCCT) - a fost demonstrat de a menține nivelul de glucoză cât mai aproape de normal reduce riscul de complicații. Dar T2DM - boala progresiva in care tratamentele conventionale, cum ar fi modificări ale stilului de viata, utilizarea de sulfoniluree, metformin, gliatazone ca monoterapie într-un timp relativ scurt devin ineficiente pentru al doilea [2]. Descoperirea și introducerea de noi medicamente antidiabetice - dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) inhibitori fac posibilă îmbunătățirea în continuare a controlului glicemic, ceea ce poate duce în final la prevenirea sau încetinirea evoluției inevitabile până sosudis-th complicații dm2.

Acesta este acum stabilit că, în patogeneza diabetului de tip 2 joacă un rol important nu numai eșecul relativă și absolută insulină, reflectând tulburări ale secreției de insulină și rezistența la insulină, dar, de asemenea, tulburări asociate cu acțiunea incretinele.

Sitagliptin (Janów) - un nou medicament pe cale orala pentru tratamentul diabetului de tip 2. Acesta este primul medicament aprobat intr-o noua clasa medicamente hipoglicemice - 4. DPP inhibitor Sitagliptin diferă în structura chimică și activitatea farmacologică a altor medicamente antidiabetice. Inhibând DPP-4, sitagliptin crește concentrația de două familii cunoscute hormoni endogeni: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) și polipeptida inhibitoare gastrică (GIP). Hormonii secretat de familia incretinic în intestin pe tot parcursul zilei, iar nivelul lor creste ca raspuns la ingestia de alimente. Acești hormoni fac parte din sistemul fiziologic de reglementare internă a homeostaziei glucozei. Sub niveluri normale sau crescute ale glucozei din sange ale hormonilor endogeni familiei contribuie la creșterea sintezei insulinei și secreția &beta - celulele pancreatice datorită mecanismelor de semnalizare intracelulare asociate cu AMP ciclic.

GLP-1 ajută, de asemenea, pentru a suprima secreția de glucagon crescute &alfa - celulele din pancreas. Reducerea concentrației de glucagon la niveluri mai ridicate de insulină reduce producția de glucoză de către ficat, ceea ce duce în final la o scădere a glicemiei.

La concentrații scăzute de glucoză în sânge endogeni aceste efecte asupra eliberarea insulinei și scăderea secreției de glucagon nu se observă. GLP-1 și GIP nu afectează eliberarea de răspuns glucagonului la hipoglicemie. În activitatea condiții incretin fiziologiches-CAL limitate la DPP-4 enzimă, care produce rapid hidroliza incretinele pentru a forma produse inactive.

Pe lângă efectele asupra stimulării biosinteza insulină și secreția GLP-1 are un impact semnificativ asupra altor părți ale mediind metabolismului, inclusiv încetinirea golirii gastrice, consum redus adaosul pischi-, are efecte trofice asupra celulelor pancreasului.

Mai multe studii [3, 4, 5] au arătat că GLP-1 și GIP furnizează 60 - 70% din răspunsul total de insulină după mese (efect incretin) la persoanele sănătoase. Într-un studiu clinic [6] la pacienții cu CD2 efect endogeni a fost prezent, dar a fost redus semnificativ în comparație cu persoanele sănătoase. La acești pacienți, după administrarea de insulină ca răspuns la glucoza administrată oral a fost întârziată în timp și [6] redus.

În alte studii [7] au studiat cauzele care conduc la un efect de reducere a incretin in CD2. Deci, Toft-Nielsen și colab. Am efectuat un studiu clinic, care a analizat răspunsurile GLP-1 și GIP, rezultând masă la pacienții cu diabet de tip 2 care au fost atribuite sulfonilureice, biguanide, sau o combinație a acestora, în comparație cu datele similare la subiecții cu toleranță normală la glucoză. Nivelurile de GLP-1 în plasmă după masă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost reduse comparativ cu persoanele cu toleranta la glucoza normala. nivelurile plasmatice GIP după mese la pacienții cu diabet de tip 2 au fost similare cu cele ale persoanelor cu toleranta la glucoza normala.

Intr-un alt studiu clinic [8] comparat efectele stimulatorii ale sintetice GLP-1 și a secreției de insulină umană GIP dintr-un grup omogen de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și pentru persoanele cu toleranta la glucoza normala. efect HIP asupra eliberării de insulină a fost redusă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, comparativ cu cei la subiecții cu toleranță normală la glucoză. Efectul GLP-1 nu a fost diferită la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 si persoanele cu toleranta la glucoza normala.

Aceste studii sugerează că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sunt încălcate ca un conținut cantitativ al incretinele (BPL 1), precum și mecanismul lor de acțiune (GUI), care se extinde punctul nostru de vedere al patogeneza diabetului de tip 2. Crearea unui grup de medicamente care influențează nivelul endogeni, permite îmbunătățirea controlului glicemic, acționând pe de altă parte, spre deosebire de celelalte grupe de medicamente anti-diabetice, patogenetiches unități Kie ale acestei boli. În plus, au existat rapoarte de rol cardioprotector de incretinele, care este, de asemenea, foarte important, având în vedere faptul că 65% din decesele la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 sunt asociate cu boli de inima si accident vascular cerebral.

Rolul insulinotropă GLP-1 la DM2 dovedită, dar posibilitatea implicării sale în cardioprotecie are nevoie de un studiu mai aprofundat. Potrivit [9-11], GLP-1 are un inotrop pozitiv și efecte cronotrop asupra mio-card, nu cedat la acțiunea &beta - adrenergici. Mai mult Raportat activitate insulinotropică, GLP-1 are un efect direct asupra miocardului. Receptorii foarte selectiv pentru GLP-1 au fost găsite în inimă și în sistemul nervos central, în special în tractus solitarius nucleu, centru neuromodulatory controlul sistemului cardiovascular [12]. Detectarea receptorilor GLP-1 în țesutul cardiac și controlul cardiovascular zone autonome promovate studii suplimentare, deoarece aceste zone sunt ținte adecvate pentru efectele farmacologice folosind acțiune prelungită analogi GLP-1. In multe studii, doze farmacologice pe termen lung ale GLP-1 au un efect pozitiv de durată asupra homeostaziei în timpul tulburărilor metabolice terapie adjuvanta. Astfel, capacitatea detectată de GLP-1, creșterea nivelului de cAMP în cardiomiocite la șobolani adulți, dar în acest studiu [13] GLP-1 a redus amplitudinea reducerii contrastului, izoproterenol, care crește amplitudinea. Mai mult, spre deosebire de izoproterenol, GLP-1 nu a avut nici un efect asupra tranziției calciului intracelular, dar a determinat o ușoară acidoză intracelulară. Alte informații [14] privind rolul GLP-1 în inimă au fost obținute în studii cu șoareci knockout (deconectat) al receptorului GLP-1. La vârsta de 2 luni, la aceste animale au scăzut ritmul cardiac în repaus și creșterea presiunii diastolice finale a ventriculului stâng, comparativ cu șoarecii sănătoși din grupul de control. La vârsta de 5 luni, prin ecocardiografie și examinarea histologică a relevat îngroșarea peretelui ventriculului stâng (LV). În plus, numirea de insulină au deranjat contractilitatea și funcția diastolică VS. LV contractilitatea, de asemenea, a încălcat în numirea epinefrina [14]. Într-un studiu recent, mai mult [15], Bose și colab. a arătat o reducere semnificativă a dimensiunii infarctului prin acțiunea GLP-1 atât in vitro (izolat perfuzat de inimă la șobolan) și in vivo pe un model de ischemie-reperfuzie. Efectul protector a fost blocat de antagonist in vitro a receptorului GLP-1, exendină 9-39, inhibitori ai cAMP, fosfatidilinozitol 3-kinazei și inhibitor al protein kinazei activate de mitogen, ceea ce sugerează implicarea acestor substanțe într-un răspuns protector. Zhao și colab. [16] a găsit, de asemenea, un efect direct al GLP-1 asupra contractilității miocardice, absorbția glucozei în inimi izolate de la șobolan sănătoși și post-ischemice. Ei au masurat functia ventriculului stang, absorbția glucozei miocardic și producția de lactat în starea de bază și după joasă curent ischemie cu sau fără GLP-1, o soluție tampon sau insulină. GLP-1 este de aproape trei ori absorbția glucozei de către miocard datorită creșterii producției de oxid nitric și GLUT-1 translocarea și presiune redusa in ventriculului stang. Mai mult decât atât, într-o stare postishemii semnificativ îmbunătățită a presiunii ventriculului stâng diastolic GLP-1. Astfel, în stare de repaus, într-o inimă sănătoasă GLP-1 contractilitatea redusă și absorbție crescută a glucozei prin miocardul prin alte mijloace decât acțiunea insulinei mecanismelor, dar a îmbunătățit recuperarea după ischemie prin același mecanism de acțiune ca și insulina. Prin date Bose și colab., GLP-1 este un factor de activare cai de semnalizare antiapoptotice, cum ar fi phosphoinositide 3-kinazei și activate mitogen-protein kinazei. Deoarece aceste kinaze sunt factori de protecție pentru un prejudiciu miocardic, au sugerat că GLP-1 protejează în mod direct inima de daune prin aceste cai de semnalizare vitale. Studiul a folosit ambele modele animale și infarct miocardic izolat inima perfuzat krys- a fost estimat ca punctul final al daunelor. GLP-1 administrat înainte de ischemie a demonstrat o reducere semnificativă a infarctului, comparativ cu grupul care a primit pirolidida valina (DPP-4) sau soluție salină. Această protecție a fost blocat in vitro antagonist al receptorului GLP-1 - exendin 9-39, inhibitori ai inhibitorului cAMP de inhibitor phosphoinositide 3-kinazei LY294002 și p42 / 44 mitogen-activat UO126 protein kinazei. Autorii au demonstrat că GLP-1 protejează împotriva infarctului miocardic și a inimii de șobolan izolate si non-izolate. Această protecție se datorează probabil activării complexului kinazei [15].

Efectele cardiace ale GLP-1 au fost studiate la câinii cu cardiomiopatie dilatativă cauzată de stimulare, care a fost efectuat timp de 28 de zile [17]. Câinii au fost supuși la perfuzie de 48 de ore de GLP-1 (într-o doză de 1,5 pmol / kg / min). Această doză scade în mod eficient concentrațiile plasmatice ale glucozei la pacienții cu diabet zaharat, si nu produce efecte secundare grave. Infuzia de GLP-1 a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a performanței LV volum de accident vascular cerebral, fracția de ejecție, precum și o reducere substanțială a presiunii diastolice finale a ventriculului stâng, reducând SS numărul, și, în mod interesant, o scădere a rezistenței vasculare sistemice. GLP-1, de asemenea, a crescut sensibilitatea miocardică la insulină și asimilarea glucozei. Aceiași investigatori [18] au raportat cu privire la efectele perfuziei de 72 de ore de GLP-1 (aceeași doză), adăugat la terapia de bază la 10 pacienți cu infarct miocardic acut și a fracției de ejecție a ventriculului stâng <40%, которым была проведена первичная ангиопластика. Группа сравнения получала плацебо. Обе группы имели серьезную ЛЖ дисфункцию (ЛЖ фракция выброса (ЛЖФВ) = 29±2%). ГПП-1 значимо улучшил ЛЖФВ (до 39±2%) и также улучшил системные и местные показатели экскурсии стенок. В других исследованиях на собаках с дилятационной кардиомиопатией, вызванной кардиостимуляцией, изучался эффект 48-часовой инфузии ГПП-1 и его первичного метаболита, образующегося после деградации ГПП-1 под действием ДПП-4, ГПП-19-36 амида [19]. Собаки исследовались в исходном состоянии, а затем после стимуляции инсулином (гиперинсулинемический эугликемический клемп). Собаки с дилятационной кардиомиопатией демонстрировали резис-тентность к инсулину. Удивительно, но и ГПП-1, и ГПП 19 36 амид значительно и в одинаковой степени уменьшали конечное диастолическое давление ЛЖ, улучшали работу ЛЖ и фракцию выброса. Оба пептида увеличивали поглощение глюкозы миокардом независимо от инсулина. В течение инфузии ГПП-17-36 амида 80% его метаболизировалось с образованием ГПП-19-36 амида. В недавних исследованиях с участием людей и животных [20, 21], ГПП-19-36 амид оказался способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина и глюкагона, на секрецию которых он не влиял. Механизм действия не был установлен, но он может быть связан с кардиальными эффектами. Кардиальные эффекты данного метаболита ГПП-1 имеют потенциальное клиническое значение, так как это предполагает отсутствие данных эффектов при назначении аналогов ГПП-1, которые устойчивы к действию ДПП-4, и при использовании которых данный метаболит не образуется.

Potrivit Mafong et al., Infuzie de GLP-1 la animale și la oameni cu insuficienta cardiaca a dus la o îmbunătățire semnificativă a parametrilor inimii. Pacienții cu diabet zaharat 2 GLP-1 perfuzie tip imbunatatit functiei endoteliale, indiferent de schimbările în sensibilitatea la insulină [22].

insuficiență cardiacă congestivă (ICC) - o boala grava, cu un prognostic nefavorabil. Diabetul zaharat - un factor de risc independent pentru insuficienta cardiaca congestiva, probabil din cauza tulburări metabolice în miocard. GLP-1 induce secreția de insulină dependentă de glucoză și îmbunătățește controlul glucozei. La rândul său, acest lucru poate îmbunătăți metabolismul în miocard și, astfel, funcția sa. In cadrul studiului, eficacitatea și siguranța perfuziei de 3 zile de recombinant GLP-1 într-un studiu deschis, 6 pacienți cu diabet de tip 2 si insuficienta cardiaca congestiva a fost studiată și evaluată funcția miocardică. Nu au existat perfuzie grave, complicatii, si toti pacientii completat protocolul de studiu. Unele îmbunătățiri a fost observată la statutul glicemic, și a fost observată o ușoară tendință de îmbunătățire a funcției miocardice. Sa ajuns la concluzia că GLP-1 merita studiu suplimentar la acești pacienți. G.G. Sokos și colab. a investigat siguranța și eficacitatea perfuziei de 5 săptămâni de GLP-1 (2,5 pmol / kg / min), adăugat la terapia standard la 12 pacienți cu III / IV insuficiență cardiacă clasa (conform criteriilor Heart Association New York) și comparate cu rezultatele tratamentului 9 pacientii cu insuficienta cardiaca care au primit terapia standard singur [23]. Ecocardiograme evaluate, consumul maxim de oxigen miocardic (VO2 Max), un test pentru 6 minute de mers pe jos de testare și a calității vieții la pacienții cu insuficiență cardiacă (MNQOL). Principalii indicatori demografici, terapia standard și gradul de disfuncție ventriculară stângă între cele două grupuri au fost similare. GLP-1 sa îmbunătățit semnificativ rata fracției de ejecție a VS (21 ± 3% și 27 ± 3% P<0,01), максимальное потребление кислорода миокардом (10,8±0,9 мл/O2/мин/кг к 13,9±0,6 6 мл/O2/мин/кг- P<0,001), расстояние 6-минутной прогулки (232±15 м к 286±12 м- P<0,001) и уровень качества жизни MNQOL (64±4 до 44±5- P<0,01). Положительный эффект был отмечен как у лиц, страдающих СД2, так и у не имеющих данного заболевания. У пациентов контрольной группы, получавших стандартную терапию, не было никаких сущес-твенных изменений в вышеизложенных параметрах. ГПП-1 хорошо переносился с минимальными эпизодами гипогликемии и гастроинтестинальных побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что постоянная инфузия ГПП-1 значительно улучшает функцию ЛЖ, функциональный статус и качество жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [23]. ГПП 1, вероятно, оказывает физиологические эффекты на сердце, механизм действия которых еще предстоит изучить. При действии на здоровое сердце ГПП-1 может снижать сократимость, но в условиях повреждения сердца ГПП-1 увеличивал его работу и у экспериментальных животных, и у пациентов. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, а улучшение работы сердца при его применении может быть связано с действием инсулина (был доказан положительный эффект курса инсулинотерапии у пациентов с инфарктом миокарда и СД2 [24]), но также оказывает и прямое воздействие на сердце, независимое от действия инсулина. Необходимо обратить внимание и на метаболит ГПП-1, который является активным агентом в защите сердца. Необходимо проведение независимых исследований для выявления природы вовлеченных рецепторов, тем более, что ГПП 19-36 амид понижает уровень глюкозы в крови у людей и у свиней, независимо от секреции инсулина и глюкагона.

Creșterea nivelului de GLP-1 din circulație poate fi realizat fie prin administrarea subcutanată a GLP-1 și analogi ai acestora, fie prin inhibarea degradării sale de către DPP-4. Exogen GLP-1 necesită o administrare subcutanată continuă pentru obținerea efectului farmacologic. Exenatide, disponibile în prezent GLP-1 mimetic, 2 necesită o singură injecție subcutanată. Sitagliptin (Janów) poartă inhibarea de 24 de ore a activității DPP-4 după ingestia orală a dozei de 1, care este unul dintre avantajele sale. La pacienții cu DM2 care primesc o doza Janow conduce la inhibarea enzimei DPP-4 timp de 24 de ore, o creștere a nivelului circulant incretinele GLP-1 și GIP de 2-3 ori, creșterea concentrației plasmatice a insulinei și C-peptidă, reduce concentrațiile de glucagon plasma de sânge, scăderea glicemiei a jeun precum și o scădere a glucozei din sânge după administrarea de glucoză sau o sarcină de hrană. Inhibitorii DPP-4 au și alte avantaje față de medicamentele hipoglicemiante utilizate în prezent. Deoarece efectele mediate de endogeni asupra biosintezei și eliberarea de glucoză-insulină sunt, atunci când se utilizează inhibitori DPP-4 riscul de hipoglicemie este mult mai mic decât cu insulină, sulfonilureice sau meglitinide. Mai mult, spre deosebire de insulina, sulfonilureice și tiazolidindione, inhibitori ai DPP-4 nu cauzează creșterea în greutate. Datorită particularităților acțiunii lor, utilizarea inhibitorilor DPP-4 de interes particular în stadiile incipiente ale diabetului zaharat de tip 2, ca monoterapie sau în combinație cu alte formulări de tabletă, deoarece acestea pot contribui patronaj &beta - celule [25].

In studiile pe animale, tratamentul cu sitagliptin pentru 2-3 luni parametrii metabolismului glucidic și lipidic imbunatatit la soareci cu diabet zaharat (HbA1c, postirea glicemiei si nivelului de glucoza postprandială, trigliceride și acizi grași liberi). Analiza histologică a țesutului pancreatic al animalelor tratate cu sitagliptin au prezentat numărul de celule secretoare de insulina si normalizarea raportului dintre crescut &beta - celule pentru a &alfa - celule. secreția de insulină la animalele care au primit pancreatice izolate sitagliptin a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control al animalelor care au primit sulfoniluree. Astfel, potrivit datelor obținute pe animale, sitagliptinul a îmbunătățit funcția și masa &beta - celule [26]. Ca inhibitori ai DPP-4 poate restabili acțiunea GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat, se poate presupune că o astfel de terapie în stadiile incipiente ale bolii vor apăra &beta - celule și pot restaura parțial capacitatea lor pentru secreția normală de insulină. Numai studiile pe termen lung a efectelor terapeutice ale Inhibitorii DPP-4 în populația umană, cu o observație lungă de gradul de control glicemic (HbA1c) va ajuta dovedi validitatea acestei ipoteze. Riscul potențial asociat cu utilizarea inhibitorilor DPP-4 includ extinderea altor hormoni peptidici, neuropeptide, și chemokine, este scindată de proteaze și interacțiunea lor cu proteazele DPP-4-inhibat. Nu putem exclude posibilele efecte secundare rezultate din modificările activității acestor mesageri: inflamației neurogenice (substanța P și Y neuropeptide), creșterea generală exprimarea reacțiilor inflamatorii și alergice (chemokine). DPP-4 și prezintă alte activități în afară de proteolitice, incluzând activarea și proliferarea celulelor T. DPP-4 este de asemenea exprimat pe limfocite T, în care a fost descris ca receptor CD 26. Efectul farmacologic al blocării acestor inhibitori ai receptorului, DPP-4 a fost studiat în [27]. Deși mecanismul de acțiune al acestui grup de medicamente indică perspectivele de utilizare a acestora în diabetul zaharat de tip 2 este încă neclar problema siguranței lor în ceea ce privește posibilele interacțiuni cu alte neuropeptide și factori de creștere pentru utilizarea pe termen lung la om. Putem spune că în prezent nu există date privind interacțiunea cu proteine ​​nespecifice în dozele prescrise.

Citagliptin

Sitagliptinul (Janów) - primul medicament aprobat in aceasta noua clasa de medicamente. Acesta scade nivelul glucozei din sânge la pacienții care nu sunt capabili să realizeze o compensație diabet cu dieta și exercițiile fizice. Acest preparat poate fi utilizat ca monoterapie sau ca adjuvant la acei pacienți al căror nivel de glucoza atinge intervalul normal atunci când sunt aplicate la alte medicamente. Inhibând DPP-4, sitagliptin crește semnificativ nivelul de hormoni endogeni activi, crescând sinteza lor și reducerea eliberării de glucagon pancreatice &alfa - celule. Deoarece acțiunea este sitagliptin-glucoza, efectele sale sunt observate peste nivelul de glucoză ridicat de timp, și ca monoterapie are același risc hipoglicemie, care are un placebo [28].

eficacitatea clinică

Dublu-orb, controlat cu placebo studiu de eficacitatea și siguranța administrării sitagliptinului au fost efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Vârsta medie a participanților - 55 de ani. Acesta a fost realizat un număr considerabil de studii clinice privind utilizarea sitagliptin la pacienții cu DZ2 ca terapie mono- și combinație. Sitagliptina reduce glicohemoglobinei, pe date diferite, de la 0,5 la 1% în raport cu greutatea corporală și lipide neutre [28].

monoterapie

monoterapia Sitagliptina reduce nivelurile glicohemoglobinei, ale glicemiei postprandiale și glucozei plasmatice, comparativ cu placebo. Reducerea nivelului de glicohemoglobina a fost independent de sex, vârstă, rasă, și valoarea inițială a IMC. Răspunsul mediu la glicohemoglobina sitagliptin a fost cu atât mai mare, cu cât nivelul inițial al creșterii de la normă. Este dovedit faptul că doza de 200 mg pe zi, nu oferă o mai mare eficiență, în comparație cu o doză de 100 mg, cu toate acestea în doză de 100 mg recomandată numai în absența bolii renale. efect asupra lipidelor Sitagliptin a fost comparabila cu placebo. Greutatea corporală nu a crescut de la bază atunci când primesc sitagliptin în fiecare studiu, comparativ cu o ușoară scădere la pacienții cărora li sa administrat placebo [28]. Deoarece sitagliptin în monoterapie necesită intacte &beta - celule, este mai bine să utilizați la om în perioada timpurie a bolii.

Asocierea cu metformină

Sitagliptin în asociere cu metformin îmbunătățește semnificativ indicatorii glicohemoglobinei, postind și glucoza postprandiale, comparativ cu placebo și asociere cu metformin. Nauck și colab. a comparat asocierea metformin cu sitagliptin sau glipizidă la pacienții cu diabet zaharat care nu au realizat control glicemic satisfăcător la monoterapia cu metformin. Sitagliptin plus metformin a fost bine tolerat și a avut un risc mai mic de hipoglicemie decât glipizidă și metformin. Până la sfârșitul studiului, pacienții tratați cu sitagliptin și metformin, greutate redusă și tratat cu glipizidă și metformin - au câștigat în greutate. Combinația dintre sitagliptin și metformin oferă un efect mai mare de creștere a concentrațiilor de GLP-1 decât sitagliptin în monoterapie. Această combinație poate fi utilă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 din cauza unei semnificative concentrații creștere endogeni [29].

În combinație cu pioglitazonă

Sitagliptin în combinație cu pioglitazona îmbunătățește semnificativ rata de glicohemoglobina si nivelurile de glucoza jeun, comparativ cu placebo. Când această combinație la pacienții cu o valoare mai mică de 8% efect glicohemoglobina medicamentului manifestat cel mai mare grad. [29]

In combinatie cu glimepirida

combinație glimepirida de sitagliptin și metformin, cu sau fără îmbunătățește semnificativ nivelurile glicohemoglobinei si glicemiei, comparativ cu placebo, in asociere cu pacientii glimepiridă cu hemoglobina glicozilată valoarea initiala de 8,3%. Combinația de glimepiridă sitagliptin, cu sau fără cazuri metforminului de hipoglicemie au fost observate mai frecvent și câștigul mediu în greutate de 1,1 kg, comparativ cu placebo, în asociere cu glimepiridă. Dacă sitagliptin este utilizat în asociere cu sulfonilureice, sulfonilurei pentru a reduce doza de medicament pentru a reduce riscul de hipoglicemie [30].

Siguranță și tolerabilitate

Hipoglicemia atunci când se utilizează sitagliptina apare foarte rar în același procent ca în placebo, în concordanță cu efectul de glucoza endogeni. Mai mult de multe ori marcate hipoglicemie folosind sitagliptin în asociere cu un preparat de clasă de medicamente cunoscute sulfonilmocheviny- dezvoltarea frecventă a hipoglicemie în utilizarea lor. Prin urmare, atunci când se utilizează o combinație de sitagliptin cu o sulfoniluree necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul potențial de hipoglicemie [30].

Cei mai mulți autori atrag atenția asupra insuficient studiat efectul sitagliptin asupra sistemului imunitar. În aplicarea sitagliptin au fost cazuri de reacții alergice și dermatologice severe. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedem, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson. Sa ajuns la concluzia că utilizarea sitagliptinului părți Contra, care au scos la iveală o sensibilitate crescută la medicament, și având un istoric de anafilaxie și angioedem. Cu toate acestea, atunci când luați acest medicament crește procentul de boli infecțioase, creșterea incidenței stării de greață, constipație, diaree, comparativ cu placebo, dar aceste evenimente sunt, de obicei, de severitate ușoară și moderată, au fost în mod independent și nu sunt asociate cu introducerea medicamentului. Studiul sitagliptin în monoterapie (n = 443), 23 pacienți (5,2%) au raportat dezvoltarea rinofaringite. Studiul sitagliptin, administrat în asociere cu pioglitazonă (n = 175), 11 pacienți (6,3%) au avut infecții ale tractului respirator superior și 9 (5,1%) - dureri de cap. Potrivit Renee, frecventa nasofaringită a crescut cu 6,4%, infecții ale tractului urinar 3,2%. Toate efectele adverse au fost ușoare și au dispărut fără hipoglicemie [29].

În laborator și studiile funcționale, nu au existat modificări semnificative din punct de la terapie față de valoarea inițială în analiza generală a sângelui, urinei, parametrii biochimici, funcțiile vitale și examenul fizic. Date privind siguranța și eficacitatea sitagliptin la copii și femeile însărcinate, și în asociere cu mimetics endogeni și insulină nu a fost publicat. Prin urmare, nu există recomandări pentru utilizarea medicamentului în aceste circumstanțe. Unii autori au observat nici o diferență în eficacitatea și siguranța medicamentului la vârstnici comparativ cu tinerii, cu toate că o sensibilitate mai mare a unor persoane în vârstă de 65 de ani nu poate fi exclusă [30].

Sitagliptin nu poate fi utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau prezența cetoacidozei diabetice, deoarece nu este eficientă și este contraindicată în aceste cazuri.

Doza de sitagliptin

Doza recomandată de sitagliptin este de 100 mg pe zi, indiferent de masă. Modificări ale dozei este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata filtrării glomerulare (RFG) mai mare de 50 ml / min / 1,73 m2). Se recomandă reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, precum și în insuficiența renală în stadiu terminal la pacienții tratați prin hemodializă. Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG 30-50 ml / min / m2 1,731,73) Doza recomandată - 50 mg / zi. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (RFG mai mică de 30 ml / min / m2 1,731,73) Doza recomandată - 25 mg / zi. Deoarece doza trebuie să fie în concordanță cu funcția renală, se recomandă să se estimeze înainte de administrarea medicamentului și apoi în mod regulat în timpul recepției sale. Deși nu există nici o orientare formală cu privire la această chestiune, se recomandă evaluarea trimestrială a funcției renale. Deoarece sitagliptin excretat prin rinichi trebuie să fie deosebit de atenți în evaluarea funcției renale la pacienții vârstnici [30].

constatări

Sitagliptin - un medicament este administrat oral o dată pe zi, ca agent unic pentru îmbunătățirea controlului glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, atunci când terapiile nemedicamentoase (dietă și sarcină fizică) nu sunt suficient de eficiente, și ca terapie adjuvanta in plus fata de tratamentul cu alte două grup oral medicamente hipoglicemice - metformină și tiazolidindione. Acest medicament îmbunătățește controlul glicemic prin inhibarea scindare enzimatică a hormonilor endogeni (GLP-1 și GIP) DPP-4. hormoni endogeni afectează numeroase procese de reglare a glucozei, inclusiv eliberarea de insulină stimulată de glucoză și suprimarea eliberării glucagonului, evacuarea gastrică întârziată, si pofta de mancare suprimarea. Această clasă unică de medicamente pe cale orala este o alternativă la sekretagogam insulină, datorită riscului redus de hipoglicemie și neutralitate în ceea ce privește creșterea în greutate. Atunci când se utilizează la pacienții obezi, vârstnici cu valori ale hemoglobinei glicozilate sub 6,5% din sitagliptin numire ar fi mai sigur decât administrarea de sulfonilureice sau meglitinide.

Luați în considerare numirea sitagliptin ar trebui să fie în următoarele cazuri:

cu reluctanță pacient care a primit terapie de injectare;

cu risc crescut hipoglicemie;

cu creștere în greutate nedorite.

În prezent, datele sunt de așteptat studii pe termen lung privind eficacitatea și siguranța acestei clase de compuși. Este necesar să se dovedească definitiv în studii care implică oameni împotriva protecție &beta - celula DPP-4 efect inhibitor. Diabetul de tip 2 apare și progresează ca urmare a reducerii capacității &celulelor beta - depasi rezistenta la insulina. Până în momentul de debut a bolii si diagnostic Diabet zaharat tip 2 50% din funcționare &beta - celulele deja deteriorate. persoanele cu prediabet au masă suficientă &beta - celule, care să permită să beneficieze de potențialul Inhibitorii DPP-4 opri declinul progresiv al masei și funcția lor și, în consecință, pentru a preveni progresia diabet. Poate, inhibitori ai DPP-4 în viitor vor fi folosite mai frecvent la pacienții cu risc de a dezvolta diabet zaharat tip 2 și stadiile timpurii ale bolii de tip. In plus, studiile experimentale au arătat că GLP-1 are o serie de efecte potențial benefice asupra sistemului cardiovascular. Unii dintre ei - prevenirea ischemiei miocardice și îmbunătățirea funcției cardiace - dovedită la om. echivalență Totuși GLP-1 agoniști și DPP-4 inhibitori cu privire la riscul cardiovascular nu pot fi acceptate sau pot fi luate pentru a acordat. Mecanismul de acțiune al GLP-1 agoniști și inhibitor DPP-4 până în prezent, posibilitatea de a reduce de fapt a riscului cardiovascular, dar acest lucru trebuie să fie confirmate de studii clinice mari pe termen lung.

Autori

Trunina Elena Nikolaevnaassistent Departamentul de medicina de familie, de predare și cercetare Federal Medical Center, RF Președintele Administrației, Moscova

Petunina Nina Aleksandrovnaprofessor, MD, profesor, Cap. Departamentul de Endocrinologie al Facultății de Educație Postuniversitare al Medicilor, GOU VPO Primul Stat din Moscova Medical University numit după IM Sechenov, Moscova.

Chorbinskaya Svetlana A., MD, profesor, MD, Head. Departamentul de medicina de familie, de predare și cercetare Federal Medical Center, presedintele RF Administration, Moscova

revistă "diabetul zaharat"