Experiența de vildagliptină au comorbiditate pacienti cu diabet zaharat de tip 2 diabet zaharat

conținut

• Literatură
• Al vertkin, md, profesor
• Ay magomedov
• A. skotnikov, md, ph.d.
• Msmsu, moscova

Situația epidemiologică modernă în Rusia se caracterizează, pe de o parte, o creștere semnificativă a incidenței diabet de tip 2 de diabet (DM), iar pe de altă parte, lipsa de eficacitate a terapiilor existente. De multe ori, pacienții cu diabet au una sau mai multe boli asociate cu cardiovascular, respirator, digestiv și sistemul urinar, așa cum se reflectă în dificultățile și limitările alegerea terapiei optime de scădere a glicemiei. Într-o astfel de situație clinică, metoda cea mai naturala si eficienta terapiei hipoglicemiante este numirea insulină. Unul dintre factorii componenți terapia cu insulină Este desemnarea dozei sale ridicate, care de multe ori duce la riscul de hipoglicemie, în plus, creșterea în greutate este posibil. hipoglicemie Acesta poate fi cel mai mare obstacol pentru control optimal glicemic, mai ales la persoanele in varsta, care sunt mai puțin capabili să răspundă la episoade hipoglicemice. În această situație, tot mai urgentă este dezvoltarea și introducerea de noi medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat [1]. Din cauza nevoii de control al calității nivelului glucozei din sange, fara a creste greutatea corporala, riscul de hipoglicemie și a efectelor adverse asupra altor organe și sisteme ale corpului, o mulțime de cercetare a fost direcționată spre căutarea unui nou mecanism de reglementare a homeostaziei glucozei, care a început incretinele - hormoni ale tractului gastro-intestinal [2 ]. Ei sunt reprezentanți ai polipeptidei gastrice inhibitoare (GIP) și glucagon-like peptide-1 (GLP-1) [3]. Studii detaliate au aratat incretinele impactul lor direct nu numai asupra sintezei insulinei de către pancreas, dar, de asemenea, în ficat, stomac, creier, mușchi cardiac [4, 5]. Efectele endogeni sunt clar prezentate în Fig. 1.

Fig. 1. Efectul asupra incretinele corpului uman

Incretinele sunt majore de hormoni intestinali care sunt secretate ca răspuns la ingestia de alimente și secreția de insulină stimulată de glucoză. efect endogeni este de aproximativ 60% din răspunsul la insulină în starea postprandială. La pacienții cu niveluri incretin DM scăzut [7], cu infuzia de incretinele astfel de pacienți restabili răspunsul lor la insulină, ceea ce duce la o normalizare a glucozei și incretinele dovedește rol în metabolismul carbohidraților [8]. Cu toate acestea, incretinele, sunt sintetizate în intestin ca răspuns la ingestia de alimente, inactivat rapid și extensiv de dipeptidil peptidaza enzima-4 (DPP-4). metaboliți inactivi incretinele formați există în organism doar aproximativ două minute [9]. În acest sens, sa propus ca Inhibarea DPP-4 poate crește concentrația de incretinele endogene prin prevenirea inactivarea acestora și, prin urmare, a spori afectarea răspuns incretin diabetului și îmbunătățirea stării controlului metabolic ca urmare a corectării numeroase defecte [10]. Primele date pentru a demonstra această ipoteză, a apărut în 2000 [11, 12]. Astfel, pacienții cu diabet zaharat efect endogeni poate fi restabilită prin administrarea de inhibitori foarte selectivi ai DPP-4, dintre care cel mai studiat este vildagliptin (Galvus), sitagliptin și saxagliptin. Comparația dintre principalii reprezentanți ai inhibitorilor DPP-4 este dată în tabel. 1.

Mecanismul de acțiune al DPP-4 inhibitori cât mai aproape de procesele naturale care au loc într-un corp uman sănătos. Sub acțiunea lor scade frecventa gustări protectoare care pacienții consumă evita hipoglicemia, reducand absorbtia grasimilor din intestin, creșterea cheltuielilor de energie, precum și oxidarea crescută a lipidelor în masă [13]. Mai mult, în diabetul zaharat ca urmare a apoptozei crescută a celulelor beta pierde în greutate lor, având ca rezultat perturbări semnificative ale funcțiilor lor, a căror principal este sinteza insulinei. efect fiziologic al acestui grup de produse sprijina viabilitatea celulelor beta pancreatice a crescut greutatea lor cu 75% și 65% reducere in apoptoza [14]. Majoritatea altor inhibitor DPP-4 vildagliptin studiat [15]. În literatura de specialitate internă și externă conține numeroase lucrări consacrate eficacitatea și siguranța vildagliptin și combinația sa cu metformin (Galvus Met) la pacienții supraponderali [16], vârstă avansată [17], precum și tulburările cardiovasculare la pacienții [18]. Efectele cardiovasculare ale vildagliptin redus pentru a reduce remodelarea miocardică, îmbunătățirea funcției endoteliale, reducerea fracțiunilor aterogene ale lipoproteinelor, scăderea tensiunii arteriale (TA), o scădere a simptomelor de insuficienta de sange circulatie, protectie miocardica împotriva ischemiei, precum și recuperarea funcțională a miocardului după ischemie și creșterea numărului de receptorii de insulină cardio-miocite [19]. Kardiometabolizm Inhibitorii DPP-4 este prezentată în Tabelul. 2.

Baza de dovezi pentru efectele cardiace ale vildagliptin este compus din studiul Nathewani (2006), în care a arătat o scădere a tensiunii arteriale sistolice (SBP) cu 4,1 mm Hg. Art. și a tensiunii arteriale diastolice (DBP) - 2,7 mm Hg. Art. sub influența vildagliptin [20] - Studiu Bosi (2007), cu o scădere de la 536 de pacienți SBP cu 8,3 mmHg. Arta si DBP. - 4,5 mm Hg. Art. [21] - studii Matikainen (2006), cu o reducere a nivelului trigliceridelor [22] - lucrează Kothny (2008), demonstrând scăderea incidenței globale a evenimentelor cardiovasculare comparativ cu placebo și de grup comparații între 1,15% și 1,29%, respectiv [ 23].

În plus, nu trebuie să uităm că mai mult de 80% dintre pacientii mai in varsta admise la spital general, în același timp, se combină mai mult de trei boli, și, în cazuri rare, pacienții trebuie să împartă o singură boală la 8-10, fiecare dintre care, prin lor complicatii, poate livra un pacient cu diabet zaharat o mulțime de probleme.

În contextul comorbidității este polipragmazia destul de comună și medicamente combinate reprezintă mult mai des. Vildagliptin nu interacționează cu principalele medicamente utilizate în practica cardiologice, inclusiv inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), glicozide cardiace, statine, anticoagulante orale, beta-blocante, antagoniști de calciu, agenți antiplachetari, și Sartai. Pe parcursul întregii existențe a vildagliptin cazuri semnificative clinic ale interacțiunii sale cu aceste medicamente nu a fost observat [24, 25].

Astfel, vildagliptin tratamentul trebuie administrat pacienților cu vârsta sub controlul glicemiei în monoterapie cu insulină sau metforminom- intoleranță și contraindicații pentru destinație biguanidov- cu hipoglicemie recurente si ozhireniem- precum patologia comorbidă și complianță vasculară scăzută.

Pentru a determina eficacitatea și siguranța vildagliptin în tratamentul pacienților cu diabet zaharat de comorbiditate, autorii au efectuat un studiu de cohorta clinic intr-un cadru ambulatoriu. Lucrarea a inclus 30 de pacienți cu diabet zaharat tratați cu insulină, la o doză medie de 10,6 ± 35,65 UI pe zi. Diagnosticul de diabet, tipul și severitatea ajustat în conformitate cu recomandările Organizației Mondiale a Sănătății (1999). Studiul a inclus pacienți cu indicele de masa corporala comorbidă (IMC) de 25 până la 45 kg / m2, obezitate abdominala (exces coeficient adiposity corespunzând la 0,85 la femei și 1,0 pentru bărbați) și concentrația hemoglobinei glicozilate de la 7% la 9% .

Studiul nu a fost inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 1 la pacientii cu hipersensibilitate la componentele vildagliptin, pacienții cu cancer, și la pacienții cu insuficiență renală și hepatică cronică severă.

La toți pacienții, la momentul inițial și după 12 săptămâni de tratament vildagliptin supuse unui examen clinic, examen antropometrice (înălțime, greutate, circumferința taliei () IMC, factor de obezitate (KO)). CO ca raportul dintre ON-sold circumferinta (OB). IMC se calculează cu formula Ketle. Toți pacienții sa efectuat analize biochimice ale sângelui (colesterolul total (TC), lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL), lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL), trigliceride (TG), aspartat aminotransferaza (AST), alanin-minotransferaza (ALT), creatinină) și concentrația hemoglobinei glicozilate (NbA1s), glicemiei à jeun a fost determinată. Mai mult decât atât, într-un studiu cuprinzător al pacienților comorbiditate intrat monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM), electrocardiografie (ECG), ecocardiograma (ecocardiografie), monitorizarea Holter, ultrasonografia (US) a cavității abdominale și a spațiului retroperitoneal și determinarea funcției endoteliale folosind dispozitiv de Endo-PAT2000.

După o examinare preliminară a pacienților, în plus față de insulina programată administrat vildagliptin 50 mg de 2 ori pe zi. Terapia, numit în patologia asociată, studiul nu a schimbat.

Toți pacienții au avut diferite grade de obezitate. Greutatea corporală medie a fost de 85,74 ± 14.6 kg, BMI 32,11 ± 3,64 kg / m2 și KO 1,0 ± 0,08. Raportul dintre bărbați și femei în grupul a fost de 7 și 23, iar vârsta lor medie de 63,37 ± 7,0 ani și 66,24 ± 5,1 ani, respectiv. In structura pacientilor intervievati comorbiditate au predominat hipertensiune (87%), boala cardiacă coronariană (64%), CRF (13%), boli pulmonare obstructive cronice (12%), colelitiaza (10%) și ulcer gastric și duoden 12 (9%) (Fig. 3).

Fig. 3. Spectrul de comorbiditate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Fig. 4. Dinamica greutății corporale și circumferința taliei, pe fondul terapiei vildagliptin

Terapia vildagliptin Autorii au observat o scădere a nivelului de glucoză din postprandiale cu 15,8% (de la 10,08 ± 1,83 mmol / l la 8,49 ± 1,25 mmol / l) (p < 0,05) и уровня глюкозы натощак - на 20,1% (с 7,21 ± 1,31 ммоль/л до 5,76 ± 1,53 ммоль/л) (р < 0,05). Доза вводимого инсулина снизилась с 33,8 ± 8,15 ЕД/сутки до 26,4 ± 5,69 ЕД/сутки. Важным преимуществом терапии являлось то, что достижение целевых значений гликемии не сопровождалось увеличением массы тела. Через 12 недель на фоне применения вилдаглиптина масса тела снизилась на 6,2% (с 85,7 ± 14,6 кг до 80,4 ± 11,8 кг) (p < 0,05). Окружность талии уменьшилась на 5,3% (со 109,2 ± 11,2 см до 103,4 ± 12,3 см) (p < 0,05) (рис. 4).

Mai mult, după 12 săptămâni de tratament cu autori vildagliptin observate la pacienții studiați scad nivelul colesterolului total cu 11,4% (de la 6,07 ± 1,71 mmol / l la 5,38 ± 1,48 mmol / l) (p < 0,05), ЛПНП на 11,8% (с 3,56 ± 0,88 ммоль/л до 3,14 ± 0,84 ммоль/л) (p < 0,05), ТГ на 20,6% (с 2,14 ± 0,52 ммоль/л до 1,7 ± 0,42 ммоль/л) (p < 0,05).

Fig. 5. Dinamica concentrației hemoglobinei glicozilate în fundal vildagliptin

La momentul includerii în programul de studiu pentru pacientii lor NbA1s rata medie a fost de 7,92 ± 0,57%. Astfel, 63% dintre pacienți au avut HbA1c de la 7% la 8%, iar 33% dintre pacienți - de la 8% la 9%. În general, adăugarea de insulină vildagliptin timp de 12 saptamani a dus la o scădere a nivelului de HbA1c cu 1,8% față de valoarea inițială (de la 7,92 ± 0,55% până la 7,78 ± 0,56%) (p < 0,05) (рис. 5).

In cadrul studiului, toți pacienții au suferit modificări în numerele tensiunii arteriale. Astfel, în conformitate cu reducerea ABPM SBP și DBP a fost înregistrată în timpul zilei: SBP 3,8% (de la 142.0 ± 9,3 mmHg la 136,6 ± 5,3 mm Hg ....) (p < 0,05) и ДАД на 6,1% (с 87,6 ± 5,5 мм рт. ст. до 82,3 ± 5,3 мм рт. ст.) (p < 0,05). В ночные часы САД снизилось на 6,9% (со 129,5 ± 7,3 мм рт. ст. до 120,5 ± 3,21 мм рт. ст.) (p < 0,001), а ДАД - на 7,4% (с 78,1 ± 3,5 мм рт. ст. до 72,3 ± 5,5 мм рт. ст.) (p < 0,01). На фоне лечения вилдаглиптином существенных изменений функционального состояния эндотелия отмечено не было (p > 0,01).

Utilizarea vildagliptin nu este afectată de numărul total de aritmii cardiace raportate. În general, pacienții au studiat timp de douasprezece saptamani de tratament vildagliptin conform indicatorilor biochimici si episoade clinice de hipoglicemie nu a fost observat, numai unul dintre cei treizeci de pacienți (3%), după șapte săptămâni de tratament a fost înregistrat episod de hipoglicemie la 2,8 mmol / l. Mai mult, la un pacient (3%) a fost un episod de trei zile de diaree, urmată de normalizarea scaun fără întreruperea tratamentului.

Rezultatele acestui studiu nu contravin materialelor obținute Fonseca (2006), care, în grupul format din 256 pacienți cu performanțe slabe ale metabolismului carbohidraților (valorile inițiale ale hemoglobinei glicozilate a fost de 8,4%), în plus vildagliptin eficiență studiat timp de 24 de săptămâni (50 mg noapte) insulină (doza zilnică medie a fost de 82 U). Este important de menționat că, în timpul perioadei de studiu, tratamentul cu insulină la pacienții care nu sa schimbat. Până la sfârșitul valorilor de observație ale nivelului hemoglobinei glicozilate in grupul principal a scăzut cu 0,5%, în timp ce în grupul de control (insulina plus placebo) - doar 0,2%. În același timp, la pacienții cu vârsta peste 65 ani, asocierea insulinei cu vildagliptin a contribuit la o scădere a nivelului hemoglobinei glicozilate de 0,7%, în timp ce în grupul de control, a fost observată o diferență semnificativă statistic în funcție de vârstă.

Astfel, în studiul actual, vildagliptin autori au arătat o eficiență ridicată în compensarea metabolismului glucidic și lipidic, precum și un profil de siguranță bun. Acceptarea medicamentului a dus la o scădere a greutății corporale, fără creșterea riscului cardiovascular, și fără a modifica parametrii biochimici. se poate concluziona, pe baza muncii efectuate, că introducerea în utilizarea clinică largă a unui nou grup de medicamente antidiabetice orale - Inhibitorii DPP-4 este foarte promițătoare pentru tratamentul pacienților diabetici vârstnici comorbidități.

literatură

Dedov II, Shestakova MV diabet la vârstnici: diagnostic, caracteristici clinice, tratament. Un ghid practic pentru medici. M. 2011.

Ametov AS, Karpova EV Inkretinomimetiki - o nouă etapă în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 // BC. Endocrinologie. 2010, № 23, p. 1410-1415.

Drucken D. J., Nauck M. A. Sistemul de endogeni: agoniști ai receptorului peptidei-1 glucagon-like și dipeptidil peptidazei-4 inhibitori in diabet zaharat tip 2 // Lancet. 2006, Voi. 368, p. 1696-1605.

inhibitor Romantsova TI al dipeptidil peptidazei - 4 noi posibilități sitagliptină terapiei diabetului zaharat de tip 2 // obezitate si de metabolism. 2006 4 (9).

Maegawa H. sitagliptinul adăugat la tratamentul continuu cu studiu de pioglitazonă până la 52 de săptămâni la pacienții japonezi cu T2 DM // EASD Poster august. 2008.

Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. Vildagliptin ca adjuvant la insulină la pacienții cu diabet de tip 2 (T2 DM) // Diabetul zaharat. 2006 55 (supl 1.): A111.

Toft-Nielsen M. B. Determinanți secreției alterarea glucagon-like peptide-1 la 2 pacienți cu diabet zaharat de tip // J Clin Endocrinol Metab. 2001 86: 3717 - 3723.

Vilsboll T. amplificare Defect a răspunsului tardiv insulinei de fază la glucoza de GIP in obezi de tip II, diabet zaharat // Diabetologia. 2002 45: 1111-1119.

Knop F. K. Rezoluția diabetului de tip 2 în urma intervenției chirurgicale de bypass gastric: implicarea glucagon gut-derivate și semnalizare glucagonotropic? // Diabetologia. 2009 52: 2270-2276.

Kieffer T. J. Degradarea insulinotropică polipeptidei și trunchiată glucagon-like peptide 1 in vitro și in vivo prin dipeptidil peptidazei IV // Endocrinology dependentă de glucoză. 1995, 136: 3585-3596.

Deacon C. F. Ambele subcutanat și se administrează intravenos glucagon-like peptide 1 sunt degradate rapid din NH2-terminal la pacienții cu diabet zaharat de tip II și la subiecți sănătoși // Diabetul zaharat. 1995 44: 1126-1131.

Rothenberg P. Tratamentul cu un inhibitor DPP-IV, NVPDPP728, crește prandiol intacte de GLP-1 și reduce expunerea la glucoză la om // Diabetul zaharat. 2000- 49 (supl 1.): A39.

Rosenstock J. Compararea vildagliptin și rosiglitazonă monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: dublu-orb, studiu randomizat // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217-223.

Terapia Matikainen N. vildagliptina reduce particulele postprandiale intestinale lipoproteine ​​bogate în trigliceride la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 // Diabetologia. 2006 49: 2049-2057.

Duttaroy A. inhibitor DPP-4 vildagliptin crește pancreatice neogeneza celulelor beta si scade apoptoza // Poster № 572 prezentat la ADA 2005.

Bosi E. Efectele vildagliptin asupra controlului glicemiei timp de 24 săptămâni la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat cu metformin // Diabetes Care. 2007 30: 890-895.

inhibiția Boschmann M. dipeptidilpeptidaza-IV augments mobilizarea lipidelor postprandială și oxidare de tip 2 pacienți diabetici // J Clin Endocrinol Metab.2009, 94: 846-852.

Nikolaidis L., Mankad S., Sokos G. Efectele glucagon-like peptide-1 la pacienții cu infarct miocardic acut și disfuncție ventriculară stângă după reperfuzie // Circulartion. 2004 109: 962-965.

Ban K. Cardioprotective și acțiunile vasodilatatoare ale receptorilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului sunt mediate prin ambii glucagon-like peptide 1 receptor-dependente și independente cai // Circulation. 2008 117: 2340-2350.

Nathewani A. Reducerea tensiunii arteriale la pacienții tratați cu vildagliptin în monoterapie sau în asociere cu metformin pentru diabet zaharat de tip 2 // ADA. 2006, p. 474.

Diess D., Bosi E. Imbunatatirea controlului glicemic la pacientii insuficient controlat cu diabet zaharat de tip 1, folosind o monitorizare continua de glucoza in timp real // Diabetes Care. 2006 29: 2730-2732.

Terapia Matikainen N. vildagliptina reduce particulele postprandiale intestinale lipoproteine ​​bogate în trigliceride la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 // Diabetologia. 2006, 49 (9): 2049-2057.

Ligueros-Saylan M., Schweizer A., ​​Dickinson S., terapie Kothny W. Vildagliptin nu este asociat cu un risc crescut de pancreatită // EASD. 2009, Poster prezentare.

El Y-L. Efectul oral roman inhibitor al dipeptidil peptidaza IV vildagliptin asupra farmacocineticii și farmacodinamicii warfarinei la subiecți sănătoși // Curr Med Res Opin. 2007 23: 1131-1138.

Ayalasomayajula S. P., Dole K. Evaluarea potențialului de interacțiune farmacocinetică la starea de echilibru între vildagliptin și simvastatin la subiecții sănătoși // Curr Med Res Opin. 2007 23 (12): 2913-2920.

AL Vertkin, MD, profesor

AY Magomedov

A. Skotnikov, MD, Ph.D.

MSMSU, Moscova