Un inhibitor al dipeptidil peptidazei-4-vildagliptin - un nou medicament in tratamentul diabetului zaharat de tip 2

conținut

• Vildagliptin comparativ cu rosiglitazonă în monoterapie
• Adăugarea de vildagliptin la terapia cu metformin, comparativ cu terapia psm sau „psm + metformin“
• Insulină vildagliptin + nph
• Vildagliptin + metformină
• Incidența efectelor secundare adverse tratamentul cu vildagliptin
• Concluzie
• Literatură
• Mb antsiferov, md, profesor
• Lg dorofeeva, md
• Dispensar endocrinologice departamentul de sanatate, moscova

Mulți pacienți diabet de tip 2 de diabet (DM tip 2) utilizarea antidiabetice orale (PTS) nu permite atingerea controlului glicemic dorit. Conform studiului UKPDS boala de compensare 3 ani după PTS diagnostic de monoterapie atins in doar 45% dintre pacienți, iar în 6 ani - doar 30%. Această situație impune dezvoltarea și introducerea de noi produse, ceea ce face posibilă nu numai pentru a elimina tulburări metabolice, dar, de asemenea, pentru a păstra activitatea funcțională a celulelor pancreasului, stimularea și activarea mecanismelor fiziologice ale secreției insulină și control glucozei din sânge.

Reglementarea homeostazei glucozei in organism este efectuat sistem complex poligormonalnoy format din hormoni pancreatici și hormonii incretinele generate în intestin ca răspuns la ingestia de alimente. la oamenii sănătoși, datorită efectului incretinele este de până la 70% a secreției de insulină postprandiale (Fig. 1) [1]. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, acest efect este redus semnificativ.

Incretinele care joacă un rol fundamental în răspunsul insulinei la masă sunt polipeptida inhibitoare gastrică (GIP) și glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

primirea alimentelor în tractul digestiv stimulează rapid eliberarea de GIP și GLP-1 se datorează acțiunii combinate a:

stimulează eliberarea celulelor beta insulina si inhiba producerea de celule glucagon alfa ale pancreasului, ca răspuns la creșterea glucozei din sânge;

crește concentrația de insulină promovarea utilizării glucozei de către țesuturile periferice;

reduce eliberare hepatică de glucoză.

Incretinele poate reduce nivelurile de glucoza din sange este, de asemenea, din cauza mecanismelor „neinsulinovyh“ prin încetinirea golirii gastrice și reducerea consumului de alimente.

In diabetul de tip 2 și conținutul acestora se reduce efectul endogeni. Cu toate acestea, acțiunea endogeni la acești pacienți poate fi restabilită prin administrarea de agenți exogeni [3]. Prin urmare, rezultatul pentru a clarifica rolul de hormoni gastro-intestinale (incretinele) în reglarea metabolismului carbohidraților a fost crearea unei fundamental noi clase de medicamente antidiabetice - inkretinomimetikov (Figura 3).

Noile linii directoare pentru selectarea regimuri de tratament si algoritmi pentru a mentine controlul glicemic, prezentat la Congresul Federației Internaționale de Diabet (Montreal, 18-23 octombrie 2009), a fost accentuată importanța dipeptidil peptidazei-4 inhibitori (DPP-4) și GLP-1 agonistilor. Pregătirea acestor grupuri este recomandată în aproape toate etapele de terapie diabet de tip 2.

Unul dintre membrii clasei de inhibitor DPP-4 vildagliptin este un medicament (Galvus®) înregistrată în Rusia în noiembrie 2008, vildagliptin este utilizat la pacienții diabet Tip 2 în monoterapie, la o doză de 50 mg sau 100 mg pe zi sau în asociere cu metformin, sulfonilureice (PSM) sau insulină.

Inhibarea selectivă și reversibilă a enzimei DPP-4 crește concentrația de GIP endogene și GLP-1 și, de asemenea, prelungește durata prezenței lor în plasmă. Vildagliptin crește astfel, efectele fiziologice ale ambilor hormoni endogeni, îmbunătățirea secreției de insulină și secreția de glucagon crescută de scădere a glucozei. Reducerea nivelurilor exces de glucagon în timpul mesei, la rândul său, determină o scădere a rezistenței la insulină.

Inhibarea DPP-4 a fost demonstrat vildagliptin după administrarea unei singure doze la voluntari sănătoși și administrarea multiplă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Durata inhibării a fost dependentă de doză. Dozele de 50 mg și 100 mg 1 dată pe zi au fost la fel de eficiente în inhibarea DPP-4 în timpul meselor de zi, cu toate acestea, o doză de 100 mg a fost mai eficace în timpul nopții.

Nivelurile crescute de GLP-1 și GIP a fost demonstrată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu vildagliptin pentru 4 nedel- niveluri incretin au prezentat o creștere după ingestia de alimente și post. au fost observate niveluri crescute atât în ​​timpul zilei cât și noaptea.

Principalele efecte clinice ale medicamentului este un control glicemic îmbunătățit, a redus HbA1c hemoglobinei glicozilate (control indice integral metabolismul carbohidraților timp de 2-3 luni). Acest lucru permite mai multi pacienti pentru a atinge obiectivele terapeutice de tratament. Efectele de reducere a glucozei și a HbA1c au fost studiate prin diverse metode (profil de zi cu zi a glucozei și a jeun ale glicemiei postprandiale, producția de glucoză endogenă). Vildagliptin a redus postprandială a glucozei plasmatice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 in ambele monoterapie si in asociere cu metformin sau medicamente sulfonilmocheviny mai frecvent folosite OADs [1]. In plus, la pacienții tratați cu vildagliptin (4 săptămâni) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au prezentat o scădere a trigliceridelor serice.

Astfel, putem vorbi de o acțiune vildagliptin multicomponent, care include:

Inhibarea DPP-4 (acțiunea de bază);

nivelurile crescute de GLP-1 și GIP (efectul dorit);

efect asupra functiei insulelor pancreatice (amplificarea răspunsului la insulină a celulelor beta și reducerea răspunsului glucagon celulelor alfa la glucoză) și a rezistenței la insulină;

efect asupra profilului glicemic (scăderea glucozei plasmatice după o masă) și producția de glucoză endogenă;

scăderea postprandială lipidelor;

efectul asupra golirii gastrice.

Mai mult de 20 de mii. Pacienții au participat la un studiu clinic de vildagliptin, în care 14-lea. Pacienții care au primit în mod direct de droguri. Toate studiile au fost controlate, multicentric, dublu-orb, cu grup paralel.

Vildagliptin comparativ cu rosiglitazonă în monoterapie

A comparat eficacitatea si tolerabilitatea vildagliptin si rosiglitazona la 24 săptămâni de tratament [8]. Pacienții incluși în studiu nu au fost tratați anterior cu terapie medicamentoasă, începând cu HbA1c 7,5-11,0% au fost randomizați pentru tratament vildagliptin (50 mg `de 2 ori / zi) sau rosiglitazonă (8 mg` 1 ori pe zi). Studiul a inclus 697 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (n = 459- vildagliptin rosiglitazona n = 238). Parametrul principal al studiului a fost de dinamica HbA1c: la momentul inițial și după 24 de săptămâni. Parametrii secundari ai studiului: dinamica glucozei plasmatice, nivelul lipidelor in dinamica plasmatice de repaus alimentar greutate corporală, incidența de umflare în fundalul terapiei.

Rezultatele au aratat o reducere semnificativă a nivelurilor de HbA1c, comparativ cu momentul inițial, la 1,1% și -1.3% pentru vildagliptin și rosiglitazonă, respectiv (p < 0,001 для обоих препаратов).

La pacienții cu HbA1c ridicată inițial (> 9%) a fost demonstrat de a reduce semnificativ dinamica mare în ambele grupuri de tratament: 1,8% în terapia vildagliptin (inițial 10,0%) și -1.9% în tratamentul cu rosiglitazonă (inițial 9,9%). În acest caz, a existat o creștere semnificativă statistic (p < 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Adăugarea de vildagliptin la terapia cu metformin, comparativ cu terapia PSM sau „PSM + metformin“

Eficacitatea si siguranta vildagliptin (50 mg `de 2 ori / zi) și glimepiridă (pregătire din grupul constând din sulfoniluree, utilizat la o doză de 6 mg / zi) pentru o utilizare îndelungată a fost studiat (52 săptămâni), la pacienții cu control insuficient glicemic bun (HbA1c 6,5 -8.5%) cu metformin (doză constantă de ~ 1,9 g / zi). Un an mai târziu, a existat o scădere a HbA1c în ambele grupuri (vildagliptin -0.4% - -0.5% glimepirida). (Figura 5) [9]. Astfel, atunci când este adăugat vildagliptin metformină demonstrat o eficacitate similară cu glimepirida.

In plus, in timpul studiului, greutatea corpului pacientului, luând vildagliptin, a rămas stabilă, în timp ce la pacienții tratați cu glimepiridă, marcat creșterea în greutate. Diferențele între grupe după 52 săptămâni de 1,8 kg. Prin 52 de săptămâni de tratament la pacienții tratați cu vildagliptin + metformină, nu sa observat creșterea în greutate.

O atenție deosebită a fost acordată numărului de comparație hipoglicemie în ambele grupuri: 1,7% dintre pacienți vildagliptin grup (n = 1389) și 16,2% dintre pacienții din grupul glimepirida (n = 1383) a fost transferată &un episod hipoglicemic Ge (Fig. 6).

39 episoade hipoglicemice în grupul tratat cu vildagliptin au fost înregistrate și 554 - în grupul glimepirida. In grupul tratat cu vildagliptin, nu au existat episoade severe hipoglicemiant (2a sau aproape 2a putere), în timp ce 10 înregistrată în grupul glimepirida grele episoade hipoglicemice. Până la sfârșitul a 52 săptămâni a fost observat episoade mai puțin hipoglicemiant în grupul tratat cu vildagliptin [10].

insulină Vildagliptin + NPH

Intr-un studiu de 24 săptămâni durata tratamentului a comparat efectele vildagliptin (50 mg `de 2 ori / zi, n = 144) sau placebo (n = 152) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină (cel puțin 3 luni într-o doză de > 30 U / zi) și nu au ajuns la un control glicemic adecvat (valoare inițială a HbA1c 7,5-11%). Parametrul principal al acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea adăugării insulinei vildagliptin în ceea ce privește impactul asupra reducerii HbA1c comparativ cu monoterapia insulină.

În general, adăugarea insulinei vildagliptin a scăzut semnificativ nivelurile de HbA1c, comparativ cu valorile inițiale și la grupul cu monoterapie. diferența a fost de -0,3% Intergroup (P = 0,01). Pacientii din subgrupa de mai vechi &65 sa arătat Ge, de asemenea, o reducere semnificativă și marcată a glicemiei mai mult de grup „+ vildagliptin insulină“: -0,7% HbA1c, comparativ cu valoarea inițială (p < 0,001).

In plus, sa demonstrat ca semnificativ mai putini pacienti din grupul de terapie „vildagliptin + insulină“ au episoade de hipoglicemie (23% dintre pacienți au raportat 113 epizodah- P < 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

Vildagliptin + metformină

Combinația de „vildagliptin + metformin“ a realizat reducerea nivelurile de HbA1c 1,1% comparativ cu grupul tratat cu metformină + placebo [2, 3]. Pacienții cu un control glicemic insuficient cu metformin în monoterapie, utilizarea combinată a metforminului și vildagliptin de 4 ori mai multe sanse de a realiza compensarea bolii comparativ cu combinația de „+ placebo metformin“ [4]. În plus, adăugarea de vildagliptin la terapia cu metformin a demonstrat aceeași eficiență ca și metformin cu tiazolidindione (TZD). Când acest lucru a fost observat pentru a câștiga în greutate [5].

Eficacitatea utilizării prelungite de studiu vildagliptin confirmat terapie mono- și asociere, 52 de săptămâni (Fig. 10).

Rezultatele obținute prin utilizarea în comun a vildagliptin și metformină, au fundamentat ideea de a crea un preparat combinat GalvusMet® (vildagliptin + metformină), care este înregistrată în Rusia în martie 2009. GalvusMet® numit în cazurile în care metformina în monoterapie nu dă un rezultat semnificativ. Vildagliptin în asociere cu metformin asigură un control fiabil al glicemiei. GalvusMet® disponibil în trei doze: 50 mg vildagliptin + metformin 500 mg, 850 mg sau 1000 mg. Luate de 2 ori pe zi.

Incidența efectelor secundare adverse tratamentul cu vildagliptin

Incidența globală a evenimentelor adverse a fost comparabil în vildagliptin grupurile + metformină «și» placebo + metformină. " Reducerea frecvenței tulburărilor tractului gastrointestinal (GIT) notat în combinația „vildagliptin, metformină +“, în 15% din cazuri, în comparație cu combinația de „+ placebo metformin“ - 18%. Frecvența evenimentelor adverse nu a crescut cu durata tratamentului. Frecvența evenimentelor adverse grave a fost scăzută și comparabile în ambele grupuri. Din punct de vedere clinic semnificative evenimente adverse dureri de cap apare mai frecvent atunci când se iau vildagliptin decât atunci când primesc „placebo + metformină.“ Nu a existat nici o agravare a efectelor adverse atunci cand este adaugat la terapia cu metformin vildagliptin.

In studiile de combinare aplicare terapie vildagliptin nu a fost asociată cu o creștere a frecvenței de hipoglicemie în timpul asociere cu metformin. Procentul de pacienți cu evenimente hipoglicemiant in grup „vildagliptin + glimepirid“ a fost ușor mai mare decât în ​​grupul placebo corespunzător (2,4% față de 0,6%). Note fenomen de hipoglicemie au fost ușoare și nu au dus la întreruperea medicamentului. Așa cum era de așteptat, o incidență semnificativ mai mare de hipoglicemie a fost observată în studiul cu insulina, dar frecventa sa a fost mai mică în grupul „vildagliptin + insulină“ (23%) decât în ​​grupul „placebo + insulină“ (30%). In grupul „placebo + insulină“ număr mai mare de reacții hipoglicemice au avut un grad mediu de severitate. În același grup a fost observat mai multe episoade severe.

Comparativ cu metformin, pacienții cu factori de pre-existente de risc cardiovascular (boli cardiovasculare, hipertensiune arterială și / sau dislipidemie) nu au arătat o rată mai mare de deces, infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral in timpul tratamentului cu vildagliptin. Anumite tulburări cardiovasculare (hipertensiune, anomalii semnificative ECG) nu a crescut cu mono- sau terapie combinată.

Astfel, proprietățile de bază ale vildagliptin sunt în ceea ce privește efectele secundare adverse:

siguranta si tolerabilitatea similara cu placebo, fără a crește rata globală a evenimentelor adverse pentru sistemele cheie și organe ca și în terapia mono- și asociere;

mai bine tolerat de tractul gastrointestinal, comparativ cu metformin;

nici o creștere a riscului de hipoglicemie: preparatul nu crește incidența hipoglicemiei în monoterapie și în asociere cu insulina, a aratat mai putine si mai usor severitatea de episoade hipoglicemice decât insulina + placebo au aratat nici o creștere a frecvenței de hipoglicemie, în asociere cu metformin.

Mai mult decât atât, vildagliptin nu creste riscul cardiovascular, fără a provoca creșterea greutății corporale, creșterea incidenței de edem, sau insuficiență cardiacă congestivă, are un efect neutru asupra nivelului de lipide al postului și are un efect pozitiv asupra profilului lipidic, după ce a primit o scriere.

concluzie

Situația epidemiologică modernă se caracterizează, pe de o parte, o creștere semnificativă a incidenței diabet Tip 2, iar pe de altă parte, lipsa de eficacitate a terapiilor existente. În această situație, tot mai urgentă este dezvoltarea și introducerea de noi medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Rolul de medicamente inovatoare, cu mecanisme originale de acțiune va fi cu atât mai important, deoarece acestea deschid noi posibilități de corectare a disfuncțiilor de insule pancreatice în diabetul de tip 2 și impactul asupra progresiei bolii. Vildagliptin, fiind reprezentant al unei noi clase de medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, are un număr de avantaje comparativ cu terapia convențională. Prin suprimarea activității DPP-4 de droguri imbunatateste hormoni endogeni (GLP-1 și GIP). La rândul său, nivelurile lor crescute, creșterea nivelurilor de insulină și scăderea nivelurilor de glucagon, se poate realiza un control mai bun al glucozei din sânge și de a reduce producția de glucoză hepatică. Acest lucru conduce la cel mai important efect clinic - realizarea de compensare a bolii (reducerea HbA1c).

literatură

Garber A. și colab. Efectele Vildagliptin privind glucoza de control la pacientii cu diabet de tip 2, inadecvat controlat, cu o sulfoniluree // diabet, obezitate si de metabolism. 2008- 10: 1326-1463.

Bosi E. și colab. Efectele Vildagliptin privind glucoza de control peste 24 de saptamani la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 controlat necorespunzãtoare cu metformin // Diabetes Care. 2007- 30: 890-895.

Stratton I. și colab. Asociația de Glicemia cu macrovasculare și microvasculare Complicațiile de diabet de tip 2 (UKPDS 35): Prospective Observational Study // BMJ. 2000- 321: 405-412.

Dejager S. și colab. Realizarea Ținte cu vildagliptin // glicemic Prezentat la EASD, în perioada 17-21 septembrie 2007 (Rezumat A-07-899).

Bolli G. și colab. Eficacitatea si tolerabilitatea Vildagliptin vs. Pioglitazona metforminei: 24 de saptamani, randomizat, dublu orb diabet, studiu //, obezitate si de metabolism. 2008- 10: 82-90.

Garber A. și colab. Eficacitatea si tolerabilitatea Vildagliptin adăugat la o sulfoniluree (SU) la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (T2 DM) // Prezentat la ADA, în perioada 22-26 iunie 2007 (Abstract 501-P).

Rosenstock J. și colab. Eficacitatea si tolerabilitatea Terapia combinată inițială cu vildagliptin și pioglitazonă Comparativ cu componenta monoterapie la pacienții cu diabet de tip 2 // diabet, obezitate si de metabolism. 2007- 9 (2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. și colab. Compararea vildagliptin și rosiglitazonă Monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: 24 de saptamani, dublu-Blinde, studiu randomizat // Diabetes Care. 2007 30: 217-223.

Ferrannini E. și colab. 52 săptămâni eficacitatea și siguranța glimepiridă vildagliptin comparativ la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat monoterapia cu metformin. Diabetul Obes Metab. 2009 (în presă).

Fonseca V. și colab. Adăugarea de vildagliptin la insulină îmbunătățește controlul glicemic în diabetul zaharat de tip 2 // Diabetologia. 2007- 50: 1148-1155.

MB Antsiferov, MD, profesor

LG Dorofeeva, MD

dispensar endocrinologice Departamentul de Sanatate, Moscova

revistă "participarea la medic"