Avantajele metforminului cu eliberare susținută

Una dintre cele mai comune boli în societatea modernă este diabetul zaharat dependent (DM), tip 2. importanță medicală și socială a diabetului zaharat este determinată de creșterea constantă a prevalenței sale, un risc crescut de complicații macrovasculare și microvasculare, precum și influența bolii asupra calității și duratei vieții pacienților.

Un element esențial al patogeneza diabetului de tip 2 este un tip de rezistență la insulină (IR), care se determină ca răspuns biologic anormal al țesuturilor corporale asupra efectelor periferice ale insulinei endogene sau exogene. Până în prezent, există dovezi puternice de determinare genetică a IR. Astfel, pacienții cu diabet zaharat de tip 2 de tip mutații punctiforme identificate în gena pentru receptorul leptina, o genă a receptorului de insulină substrat-1 (MIR-1) și PPAR-gamma (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gamma) [1]. Una dintre cauzele rezistenței la insulină secundară este toxicitatea glucozei, t. E. State hiperglicemiei prelungite conduce la scăderea în acțiunea biologică a insulinei. În lumea de astăzi, atunci când consumul de energie este mai mare consum de energie, cercetare și dezvoltare a devenit un factor major care contribuie la dezvoltarea obezității abdominale, acumularea de acizi grași liberi și, în cele din urmă, apariția diabetului zaharat de tip 2. Acest lucru conduce la un risc crescut de mortalitate și morbiditate cardiovasculară prematură.

Rezistența la insulină se manifestă clinic pierderea sensibilității la insulină în mușchi, ficat și țesuturi adipoase. Astfel, în miocite redus de livrare a glucozei din sânge, și reciclarea acestora. In adipocitele dezvolta rezistenta la efectele hipolipemianți ale insulinei, având ca rezultat acumularea de acizi grași liberi (FFA) și glicerol. La intrare în ficat SLC devine principala sursă de lipoproteine ​​aterogene cu densitate foarte mică (VLDL). Rezistența la insulină se manifestă scăderea țesutului hepatic glicogeneza și glicogenoliza și gluconeogeneza a crescut, rezultând hiperglicemie dezvoltă [2].

In tratamentul diabetului zaharat de tip 2-joacă un rol important în impactul legăturii patogenetic-cheie în dezvoltarea bolii - IR. În acest scop, mai mult de 50 de ani în practica medicală utilizate biguanide. Cel mai sigur reprezentant al acestei clase, în ceea ce privește dezvoltarea de acidoză lactică este metformină. Până în prezent, potrivit Federației Internaționale de Diabet, metformin - un medicament de prima alegere pentru nou diagnosticate de tip 2 diabet zaharat de tip. În 2006, Asociația Europeană a diabetologi americane și recomandă ca metformina prima linie de tratament în asociere cu tratament non-farmacologic al diabetului zaharat de tip 2.

Metforminul reduce TS, care are loc prin refacerea mecanismelor postreceptor perturbate de insulină cu acțiune (de exemplu, tirozină, fosfotirozinfosfatazy). În acest caz, implementează următoarele efecte: 1) a crescut hepatic absorbtia glucozei, musculare și adipoase, celulele care sunt mediate prin reducerea cantității și activității transportorului glucozei GLUT-1, GLUT-3 și GLUT-4- 2) scade viteza de formare a glucozei prin reducerea gluconeogenezei hepatice prin inhiba oxidarea lipidov- 3) utilizarea îmbunătățită a mucoasei intestinale și scade glucoza concentrația de glucoză în sistemul venei porte. Acest lucru reduce nivelul glicemiei à jeun, reducând nevoia secreției de insulină.

De asemenea proprietăți antihiperglicemice metformin identificate și alte efecte sale clinice. Studiul UKPDS, a existat o reducere a riscului total de mortalitate de 36%, riscul de deces asociat cu complicațiile diabetului cu 42%, riscul complicațiilor diabetului cu 32%, iar riscul de infarct miocardic cu 39% la pacienții obezi tratați cu metformin [3].

Metformina are un efect pozitiv asupra profilului lipidic. Aceasta scade semnificativ trigliceridelor plasmatice și VLDL. Analiza 29 studii a demonstrat o creștere semnificativă a nivelului de lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) la metformin [4]. Studiile au fost, de asemenea în măsură să demonstreze beneficiile evidente ale medicamentului în ceea ce privește microalbuminurie la pacienții cu diabet zaharat [5].

Mai mult, metforminul îmbunătățește fibrinoliza prin reducerea activității activatorului plasminogenului 1 (1-PAI) inhibitor în adipocite, miocite, celule endoteliale, scade agregarea plachetară și încetinește diferențierea monocitelor în macrofage [6]. Pe efectele benefice ale metforminei asupra activității fibrinolitice a sângelui și a patologiei vasculare în diabetul zaharat de tip 2 a fost evidențiată prin analiza datelor studiului prospectiv UKPDS. Sa constatat că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu monoterapie sau terapie combinată cu metformin, există o scădere a riscului complicațiilor vasculare, comparativ cu pacienții tratați cu sulfonilureice sau cu insulină.

Metformina are actiune antiaterosclerotic in vitro, care acționează pe primele stadii ale aterosclerozei, perturbarea adeziunea monocitelor, și capacitatea lor de transformare de a captura lipidelor. De droguri inhiba proliferarea celulelor musculare netede vasculare. ciclu Normalizarea arteriolelor reducere / relaxare, reducând permeabilitatea peretelui vascular sunt efectele vasoprotective ale metforminei [7]. Terapia cu metformin crește transportul glucozei în endoteliul vascular și a musculaturii netede și mușchiul inimii. Studii recente au arătat că metformina are un efect pozitiv asupra stresului oxidativ. Conform datelor științifice recente, medicamentul poate fie capta radicalii liberi, direct sau indirect, scad conținutul acestora datorită inhibării formării intracelulare a radicalilor superoxid (O2-), care reprezintă o sursă majoră de oxidare a NADPH oxidazei.

Metformina are anorexigenic efect, mecanismul de care nu este pe deplin înțeles. Se crede că acest efect se datorează efectului medicamentului asupra metabolismului glucagon-like peptide-1 (GLP-1), reglarea comportamentului alimentar [8]. metformin obeză după administrarea de glucoză determină o creștere semnificativă a concentrațiilor de GLP-1 în testul de 30 și 60 minute, la un nivel neschimbat al peptidei bazale. În plasmă amestecată și o soluție tampon conținând dipeptidil peptidazei-4, metformin a inhibat degradarea GLP-1. Conform rezultatelor experimentelor pe modele animale, efectul anorexigenic de metformin, aparent, de asemenea, legate cu acțiunea medicamentului la nivel central, neuronii hipotalamice [9]. Prin modularea expresiei gamma neuropeptide anorectic, metformin reduce greutatea corporală.

În ultimii ani, o atenție deosebită se acordă posibilitatea de a utiliza metformin cu boli de ficat gras non-alcoolice, dezvoltarea, care este, de asemenea, asociat cu IR. Studiul Chen S. Q. a relevat hepatomegalia reducerea, steatoză și normalizarea enzimelor hepatice la pacienții cărora li metformin [10].

Metformina este folosit ca una dintre direcțiile principale de tratament al tulburărilor hormonale în sindromul ovarului polichistic (PCOS). Medicamentul în sine sau în combinație cu clomifen este utilizat pentru inducerea ovulației la femei cu PCOS [11].

În literatura modernă există dovezi cu privire la utilizarea metforminului în timpul sarcinii la femeile cu PCOS. Rezultatele studiilor arată o scădere a riscului de pierdere fetale in primul trimestru al acestor femei în tratamentul cu metformin [12]. Mai multe studii de cohorta care implica femei cu PCOS care au luat metformin pe tot parcursul sarcinii, au confirmat siguranța relativă a medicamentului în al doilea și al treilea trimestru de sarcină [13, 14]. Dar trebuie remarcat faptul că, în ciuda studiilor, este în prezent în Federația Rusă, instrucțiuni pentru utilizarea de metformină furnizează informații cu privire la contraindicații numirea medicamentului în timpul sarcinii.

Într-un studiu recent sa demonstrat in vitro că metforminul suprimă reacțiile inflamatorii de activare aromatazei și proliferarea celulelor stromale endometriale [15].

Metformina influențează, de asemenea, secreția hormonului de țesut adipos implicat în reglarea homeostaziei energetice, acțiunea insulinei și a metabolismului lipidelor. Astfel, conform studiilor recente, metformina reduce direct secretia de leptina pentru a stimula p44 proteina / p42 mitogen-activată la nivel de adipocite [16]. Un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, au prezentat o creștere a concentrației în plasma sanguină a resistin în timpul tratamentului cu metformin [17].

In ultimul deceniu, numeroase studii au descoperit ca metformin, comparativ cu alte medicamente antidiabetice are puternice efecte anti-cancer prin inhibarea proliferării celulelor tumorale de san, de prostata, de colon, endometrial, ovarian [18]. Numeroase studii de observatie au raportat reducerea frecvenței de cancer la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 cu doze standard metformin (1500 2250 mg / zi la adulți) [19, 20]. Evans si colegii sai [21] au raportat o scădere a riscului de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformin (în comparație cu pacienții care nu au primit de droguri). Cu toate acestea, mai multe studii clinice pentru a evalua efectele metforminei asupra apariției recurenței cancerului si supravietuire.

In timp ce cele mai multe dovezi care susțin rolul metforminului în tratamentul cancerului, au fost obținute din studiile retrospective, asociate cu diabet zaharat, unele studii clinice au fost efectuate pe persoanele fără diabet. Un efect recent studiu a estimat chemopreventive metforminei asupra rectale focarele criptelor anormale (KLA), care endoscopică marker surogat al cancerului colorectal. 26 au fost randomizați cu nediabetici KLA, din care 12 pacienți au primit metformin o doză de 250 mg / zi, timp de o lună, 14 pacienți au fost grupul de control. Ca urmare, în grupul de pacienți tratați cu metformin, numărul mediu de ASC per pacient a scăzut semnificativ. În grupul de control nu a existat nici o modificare semnificativă a numărului mediu de KLA per pacient. În plus, numărul mediu de mici și displazice KLA a fost redusă la jumătate în comparație cu grupul sursa metformin [22]. O analiză intermediară a studiilor în curs de desfășurare cu pacienți cu cancer mamar cu metformin nou diagnosticat a demonstrat că metforminul este sigur, bine tolerat si are un efect pozitiv asupra metabolismului insulinei și apoptoza prin inhibarea proliferării celulelor tumorale [23, 24].

Din păcate, portabilitatea metforminului este limitată de efectele secundare ale tractului gastrointestinal (GIT), care, în conformitate cu unele dezvolta aproape 25% dintre pacienți, ceea ce conduce la încetarea dozare 5-10% dintre pacienți. Până în prezent, mecanismul de efecte secundare din tractul gastro-intestinal este încă necunoscut. Zdrobirea și a primit o cantitate mare de tablete poate duce la respectarea redusă. Nu este suficient de bună tolerabilitate a tractului digestiv și necesitatea de a primi mai mult de o dată pe zi duce la o scădere a aderenței la terapia cu metformin, la unii pacienți.

Crearea metformina de acțiune prelungită a decis aceste probleme. Lung Glyukofazh - Forma de dozare cu absorbție întârziată a unei zi o dată, ceea ce previne concentrarea vârfurilor metformin în sânge. Medicamentul a fost deja înregistrată în Federația Rusă, iar avantajele sale sunt ușurința de utilizare (1 pe zi), mai bine tolerat de tractul gastro-intestinal.

tablete Metformin sucțiune de acțiune prelungită are loc pe o porțiune limitată a tractului gastrointestinal superior, cu concentrația medicamentului în lumenul intestinului apare deasupra nivelului de prag „aspirație saturație“, și prin simpla încetinirea eliberarea substanței active din tabletă sale de absorbție are loc pe tot intestine. Sistem unic GelShield gel de difuzie asigură o eliberare treptată și uniformă a tabletelor de metformin Glyukofazh® lungi.

Tabel. a prezentat rezultatele a doua tolerabilitate prospective si doua studii retrospective de formulare cu eliberare prelungită de metformin în patru centre din Marea Britanie. În studiile efectuate la pacienții cu tip 2 translația primul tip, nu poate tolera metformina regulat pentru medicamente prelungit. Majoritatea pacienților (62-100%) Lung Glyukofazh bine tolerat [25].

Ulterior, într-un studiu randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele, în Marea Britanie, a fost demonstrat că eficacitatea convențională, comparativ cu metformin Glucophage lung în reducerea nivelului de hemoglobină glicozilată au fost similare. Într-un studiu retrospectiv de tip „caz - control“, cu toate că nici o diferență în incidența efectelor secundare asupra tractului gastrointestinal dintre pacienții tratați cu metformin convenționale (11,39%) și Glyukofazh lung (11,94%), a existat o scădere semnificativă a severității gastro efecte secundare intestinale la pacienții care au fost transferați la un metformin receptor convențional Glucophage lung. Observații ulterioare au arătat o creștere a aderenței la metformină la pacienții care au luat-o în formă de forme de dozare cu eliberare susținută (Glyukofazh lungi), comparativ cu pacienții care au primit un formular standard de metformină. În grupul de pacienți, printre care nu a existat o aderenta scazuta la terapia cu metformin cu eliberare imediată, o creștere semnificativă aderenta la tratament pe fondul numirii Glyukofazh pe termen lung a remarcat. Îmbunătățirea aderenței la tratament, observate pe fondul modificărilor formei de dozare de metformin a fost asociat cu un control glicemic îmbunătățit în ciuda utilizării medicamentului la doze mai mici [26].

Astfel, metformin continuă să fie o intervenție farmacologică prima linie in diabetul zaharat de tip 2. eficacitatea și siguranța a fost dovedită de 50 de ani de experiență în utilizarea cu succes în practica clinică, precum și efecte suplimentare permit reducerea riscului de complicații cardiovasculare. Noua formă de actiune de lunga durata de Glucophage Metformin lung poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților, eliminând tulburările gastro-intestinale, și simplifică foarte mult regimul de tratament.

literatură

Barsh G. S., Farooqi I. S., O'Rahilly S. și colab. Genetica de reglementare a greutății corporale // Nature. 2000. 404: 644-651.

Bock G., Chittilapilly E., Basu R. și colab. Contribuția rezistenței la insulină hepatice și extrahepatice la patogeneza alterării glicemiei à jeun. Roleofincreasedrat-esofgluconeogenesis // diabet. 2007. 56: 1703-1710.

Genuth S. UKPDS și impactul acesteia la nivel mondial // Med Diabet. 2008 25: 2: 57-62.

Wulffele M. G., A. Kooy, de Zeeuw D., Stehouwer C. D., Gansevoort R. T. Efectul metforminei asupra tensiunii arteriale, a colesterolului plasmatic și a trigliceridelor în diabetul zaharat de tip 2: o revizuire sistematica // J. Intern. Med. 2004. 256: 1-14.

Erdmann E. Microalbuminuria ca un marker al riscului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 // Int. J. Cardio. 2006. 107: 147-153.

Cusi K., Consoli A., efecte De Fronzo R. A. metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactat în diabetul zaharat insulino-dependent // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81: 4059-4067.

Mkrtumian AM, Biryukova EV Metformina - este singura biguanidă cu o gamă largă de acțiuni recomandate de IDF ca o primă linie de droguri de alegere // Rusă Journal of Medicine. 2006 14: 27: 1991-1996.

Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F. și colab. Efectul metforminei asupra glucagon-like peptide 1 (GLP-1) și nivelurile de leptina in nondiabeticsubjects obezi // Diabetes Care. 2001. 24 (3): 489-494.

Chau-Van C., Gamba M., Salvi R. și colab. Metformina inhibă adenozin 5'-monofosfat-activat activarea kinazei și previne creșteri în exprimarea neuropeptide Y in neuronii hipotalamici cultura // Endocrinology. 2007. 148 (2): 507-511.

Chen S. Q., Liu Q., Sun H., Tang L., Deng J. C. Efectele metforminei asupra ficatului gras la șobolani rezistente la insulină // ZhonghuaGanZang Bing Zazhi. 2005. 13 (12): 915-918.

Diamanti-Kandarakis E., Christakou C. D., Kandaraki E., Economou F. N. Metformin: un medicament vechi de noi fation: evoluție nou mecanism molecular si implicatiile clinice in sindromul ovarelor polichistice // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193-212.

Glueck CJ, Goldenberg N., Wang P., Loftspring M., Sherman A. Metformin in timpul sarcinii reduce insulina, rezistenta la insulina, secreția de insulină, greutate, testosteron si dezvoltarea diabetului gestational: evaluarea longitudinal prospectiv a femeilor cu sindromul ovarului polichistic din preconception de-a lungul sarcinii // Human Reproduction. 2004. 19: 3: 510-521.

Genazzani A. D., Ricchieri F., Lanzoni C. Utilizarea metforminului în tratamentul sindromului de ovar polichistic // Womens Health (LondEngl). 2010. 6 (4): 577-593.

Kovo M., Weissman A., Gur D. și colab. Rezultatul neonatale la pacientii cu sindromul ovarian polichistic tratați cu metformină, în timpul sarcinii // J. Matern. Fetale. Neonat. Med. 2006. 19: 415-419.

Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O. și colab. Metformin suprimă interleukina (IL) -1 beta indusă de IL-8, activarea aromatazei și proliferarea celulelor stromale endometrice // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. 92: 3213-3218.

Klein J., Westphal S., Kraus D., Meier B. și colab. Metformina inhibă secreția leptina prin intermediul unei proteine ​​kinaza cale de semnalizare activată mitogenic în adipocite brune // Journal of Endocrinology. 2004. 183: 299-307.

Jung H. S., Youn B. S., Cho Y. M., Yu K. Y. și colab. Efectele rosiglitazonei și metforminei asupra concentrațiilor plasmatice ale resistinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 // Metabolism. 2005. 54 (3): 314-320.

Dowling R., Goodwin P. J., Stambolic V. Înțelegerea beneficiul utilizarea metforminului în tratamentul cancerului // BMC Medicine. 2011. 9: 33.

Decensi A., Puntoni M., Goodwin P., Cazzaniga M., Gennari A. Metforminul și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematica si meta-analiza // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010, 3: 1451-1461.

Landman G. W., Kleefstra N., van Hateren K. J. Metformin asociat cu mortalitate de cancer mai mici in diabet de tip 2: ZODIAC-16 // Diabetes Care. 2010. 33: 322-326.

Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metforminul și reducerea riscului de cancer la pacienții diabetici // BMJ. 2005. 330: 1304-1305.

Hosono K., Endo H., Takahashi H., Sugiyama M., Sakai E. și colab. Metformina suprimă colorectal aberante focarele criptă intr-un studiu clinic pe termen scurt // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010, 3: 1077-1083.

Niraula S., Stambolic V., Dowling R. J. O., Ennis M., Chang M. C. și colab. Efectele clinice și biologice de metformin in cancerul de san stadiu incipient // Cancer Res. 2010. 70 (24, Suppl): 104S.

Hadad S. M., Dewar J. A., Elseedawy E., Jordan L. B., Purdie C., Bray S. E., Thompson A. M. Gene Semnătura acțiunilor de metformină asupra cancerului de san primar intr-o fereastra de oportunitate de studiu clinic randomizat // J. Clin. Onco. 2010 28 (Suppl): 560.

Feher M. D., Al-Mrayat M., Brake J., Leong K. S. Tolerabilitatea metformin cu eliberare prelungită (Glucophage® SR) la persoanele cu intoleranță la metformin standard, - rezultatele din patru centre din Marea Britanie // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2007 7: 225-228.

Donelly L. A., Morris A. D., Pearson E. R. Aderența la pacienții transferați de la metformin cu eliberare imediată într-o formulare cu eliberare susținută: un studiu // Diabetul populatie pe baza, ObesityandMetabolism. 2009. 11: 338-342.

NA Petunina, MD, profesor

IA Kuzin

Medical University Primul MGMU ei. Sechenov Ministerul Sănătății din Rusia, Moscova