Riscul de acidoză lactică fatale si nonfatal cu metformina la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

conținut

• Introducere
• Metode de căutare și selecție de cercetare
• Evaluarea validității
• Date de extracție și sinteză
• Rezultate
• Rezultatele căutării
• Calitatea metodologică a studiilor incluse
• Sinteza datelor cantitative
• Incidența acidozei lactice
• Lactat de sânge

introducere

clorhidrat de metformină - bi-guanides, timp de peste 40 de ani sunt utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat (DZ) tip 2. În plus față de influența sa asupra metabolismului carbohidraților, se consideră că metforminul are alte efecte pozitive, cum ar fi o scădere și stabilizare a greutății corporale. În plus, rezultatele studiului prospectiv britanic de diabet (Marea Britanie Prospective Diabetul de studiu) sugereaza ca monoterapie cu metformin reduce incidența la puncte finale asociate cu diabet zaharat, rata de deces legate de diabet, si reduce mortalitatea de toate cauzele, comparativ cu monoterapia cu insulină, sulfonilureice sau dieta.

Acidoza lactică - o afectiune rara, potential letale metabolice care se dezvolta in tesutul hipoperfuzie severa si hipoxie. Acidoza lactică se caracterizează printr-o creștere a acidului lactic în sânge (lactat) (>45,0 mg / dl [>5,0 mmol / l]), scăderea pH-ului sanguin (<7,35) и электролитными нарушениями с усилением дефицита анионов. Ранее синтезированный бигуанид, фенформина гидрохлорид, был изъят из использования в связи с зафиксированной частотой лактат-ацидоза при его применении, составлявшей от 40 до 64 случаев на 100 000 пациенто лет. Метформин отличается от фенформина структурой молекулы и фармакокинетикой и в отличие от него стимулирует окисление глюкозы без существенного повышения выработки лактата в периферических тканях.

Incidența reală a acidozei lactice asociate cu metformin, nu sunt încă cunoscute. În studiile de populație, incidența acidoză lactică variază de la 2 la 9 cazuri la metformină la 100 000 de persoane-ani. Majoritatea cazurilor raportate apar la pacienți cu afecțiuni acute severe, cum ar fi insuficienta renala, care, în sine poate provoca acidoză lactică. Pentru a evalua riscul de aplicare a metforminei specific a fost calculat frecvența de fond de acidoză lactică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fara metformin si a fost de 9 cazuri la 100.000 de persoane-ani. În legătură cu rezultatele ridicat întrebarea dacă riscul de acidoză lactică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au crescut, metformin, comparativ cu alte opțiuni de terapie hipoglicemiantă.

Până în prezent, se crede că metforminul este contraindicat într-un număr de afecțiuni cronice, care pot fi însoțite de un risc de anoxie tisulară și dezvoltarea lactică atsidoza- astfel de condiții includ cardiovasculare, renale, boli pulmonare si boli hepatice. Aceste restricții reduce semnificativ numărul de pacienți care ar putea obține un beneficiu semnificativ de la tratamentul cu metformină. Scopul acestei analize a fost asociată cu utilizarea metforminului, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 de evaluare a riscului de acidoză lactică fatale si nonfatal comparativ cu placebo sau alte optiuni de terapie de scădere a glicemiei. Un alt obiectiv a fost acela de a determina nivelurile de acid lactic în sânge, măsurate înainte și în timpul tratamentului cu metformin, comparativ cu cele ale placebo și alte medicamente antidiabetice. O versiune anterioară a acestei analize a fost publicată în Cochrane Library (Biblioteca Cochrane).

Metode de căutare și selecție de cercetare

căutare amănunțită a fost efectuat printre lucrările publicate înainte de 31 martie 2002, în bazele de date ale Cochrane Library (inclusiv baza de date din studiile Cochrane controlate), Medline, OLDMED-LINE, comentarii rezumat bazei de date a eficienței și a reacțiilor (Opinii de eficacitate, reacții) și EMBASE pe bază. Studiile au folosit publicate în orice limbă. Căutarea a fost extins prin vizualizarea link-urile din articole și recenzii preluate, rezumatele clinice si cumulatǎ Index Medicus. În plus, pentru mai multe informații, încercări au fost făcute pentru a contacta autorii de studii și producătorii de metformină.

Doi observatori independenți (GAP. Și S.R.S.) au căutat fiecare mesaj și a ales articole cu privire la utilizarea metforminului la pacienții cu diabet zaharat. Doi investigatori (S.R.S. și E.G.) studii au evaluat în mod independent, pentru a fi incluse în analiza și procentul observat corespondențelor dintre cercetatorii au evaluat prin metode statistice.

Analiza a inclus studii de cel puțin 1 lună sunt evaluate cu metformin în monoterapie sau în combinație cu alte opțiuni de tratament, comparativ cu un placebo sau altă terapie antihiperglicemiante diabet zaharat de tip 2. In plus, analiza utilizate studii de cohorta de observatie de evaluare receptie metformina timp de cel puțin 1 lună, cu un număr adecvat de pacienți implicați și durata tratamentului. Studiile excluse cu o durată mai mică de 1 luna au fost analizate separat, în scopul de a identifica cazurile de acidoză lactică.

Studiile au inclus interventionale metformin, singur sau ca parte a terapiei combinate comparativ cu placebo sau altă terapie de scădere a glicemiei, cum ar fi dieta, insulina sau sulfonilureice. Acești pacienți tratați cu fenformin, în analiza principală a frecvenței de acidoză lactică care nu au fost incluse, dar au fost utilizate în evaluarea conținutului de lactat în sânge.

evaluarea validității

Calitatea metodologică a fiecărui studiu a fost evaluată pe baza unor criterii de calitate, modificată conform Schulz, Jadad și Stroup și lor co-autori. Studiile au fost împărțite în 5 categorii, care descrie aplicațiile de metformin în aceste studii. Categoria A, B sau C apropriate studii randomizate, controlate, cu următorii factori:

1) a fost randomizat studiul? Dacă este așa, dacă a existat procedură de randomizare adecvată?

2) Au "orb" pacienți sau cei care efectuează tratament?

3) Au întreruperea sau retragerea din studiu descris?

Categoria D însușit un dialog deschis non-studii clinice randomizate controlate, și Clasa E - studiu de cohorta observational.

Fiecare studiu a fost evaluată în mod independent de către doi specialiști (S.R.S. și E.G.), iar în caz de dezacord consens atins (consens a fost atins în caz de dezacord). Rezultatul sintezei inainte de consens a fost calculat folosind metode statistice.

Date de extracție și sinteză

Doi specialiști independenți (S.R.S. și, de exemplu) colectat date din articolele selectate, echilibrarea diferențelor de opinie folosind un consens. Prin rezultatele sunt incluse:

1) deces din descrierea din cauza acidoză lactică;

2) înregistrate cazuri de cercetător diagnosticat acidoză lactică nefatal;

3) nivelul de lactat în sânge cu metformin, comparativ cu terapia placebo alte biguanide sau nu in comparatie cu fenformin.

Tratamentul Efectul împotriva riscului de acidoză lactică fatale si nonfatal exprimate ca o diferență, care se calculează după cum urmează: frecvența evenimentelor cu metformin (singur sau în combinație) au fost scăzute evenimente de frecvență în placebo sau alte terapii alternative. Deoarece nu au existat cazuri de acidoză lactică, limitele superioare probabilistice ale incidenței reale de acidoză lactică în grupul tratat cu metformină și non-metformin au fost calculate separat, folosind Poisson metode statistice. Se ia în considerare informațiile cu privire la modul în care multi pacienti au fost in varsta de peste 65 de ani, sau au avut stare hipoxemici concomitentă.

Deoarece analiza datelor centralizate nu a evidențiat un singur caz de acidoză lactică, sa decis să apeleze la un studiu randomizat, care evalueaza nivelul de lactat în sânge la pacienții care au primit metformin, comparativ cu placebo sau nici un tratament propîlparaben, precum și în comparație cu fenformin. În grupul tratat cu metformină, și comparațiile au fost evaluate trei opțiuni pentru rezultate:

1) modificarea lactatului de la valoarea inițială în timpul tratamentului,

2) conținutul mediu de acid lactic, înregistrate în timpul tratamentului,

3) Diferența de conținut lactat între bază și vârf după stimularea consumului de alimente sau exercițiul fizic în timpul tratamentului.

Rezultatele au fost înregistrate ca diferența dintre media ponderată (PBC) și colectate utilizând un model de efecte fixe pentru date continue.

rezultate

rezultatele căutării

Căutarea bazelor de date electronice a emis 638 de articole, din care 191 sunt potențial au fost studii adecvate privind utilizarea metforminului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, după vizionarea rezumate simpozioane și referințe de articole selectate au fost selectate în continuare încă 70 de locuri de muncă. Printre studiul 261 193 au fost eligibile pentru a fi incluse în analiză. Un alt studiu nepublicat (2001) a fost obținută de la Evertine ABBINK, MD. Soluții de indicatori coincidență între doi specialiști a fost de 0,87 puncte (95% interval de încredere [CI] 0,76-0,98) că partea relevantă a convergenței, iar lucrările rămase, sa ajuns la un consens.

Dintre cele 194 de studii au inclus 126 au fost studii prospective randomizate, 56 - studii de cohorta prospectiv si 12 - un studiu retrospectiv de cohorta. Un total de 56 692 de persoane au fost observate peste 67002 persoane-ani: 18 689 pacienți (36,893 persoane-ani) în metforminul și 38003 pacient (om-30109) - în nemetformina. Vârsta medie ± DS dintre pacienții din grupul tratat cu metformin a fost de 57.1 ± 8.9 ani, 61% au fost bărbați. Grupul nu înseamnă metformin vârstă ± DS a fost de 57,2 ± 9,1 ani, bărbați au reprezentat 61%. Durata medie a testului a fost de 2,1 ani (ani) gama 0,08-0,7. Volumul mediu al eșantionului în grupul tratat cu metformin a fost de 55 de persoane (intervalul 6-683). Volumul mediu al eșantionului din grupa nemetformina a fost de 76 de persoane (interval 8-1362). frecvență "precipitații radioactive" Acesta a fost de 9,3%.

Metformin a fost administrat la doze zilnice la 1 la 3 g doza a fost crescută treptat într-un cadru clinic. Terapia comparat cu placebo au inclus, dieta, insulina, gliburidă, gliclazida, glipizida, glibenclamida, glimepirida, clorpropamida, tolbutamida, acarboza, nateglenid, repaglinidă, miglitol, troglitazonă, rosiglitazonă maleat agar și guar.

Nici unul dintre studiul nu a fost special conceput pentru a evalua incidența acidoză lactică, dar efectele sau evenimente adverse au fost descrise în aproape fiecare lucrare. Am încercat să contacteze autorul studiului și cei care au răspuns la întrebările noastre, a confirmat faptul că cercetarea lor nu a fost într-adevăr cazul, nu acidoză lactică fatală sau non-letal. Determinarea acidului lactic și bicarbonat în ser a fost realizată în 96 de lucrări selectate (49%). Studii comparative suplimentare au fost evaluate lactat 26 metformină și un tratament comparativ.

Studiile au fost excluse din analiza din următoarele motive: 2 au fost retrospectiv, 13 studii de cohorta prospectiv nu conțineau informații cu privire la mărimea eșantionului de pacienți și durata tratamentului, 39 de studii comparative prospective au durat mai putin de o luna, iar 13 studii au fost analize retrospective sau de revizuire.

Calitatea metodologică a studiilor incluse

Printre ziarele analizate au primit categoria 3 A- 40 - B- categoria 55 - categoria C- 28 - categoria D și 68 - indicator categoria E. se potrivește între cei doi specialiști soluții a fost 0,83 (95% CI, 0,75-0 , 91), care corespunde unui grad ridicat de acord.

Sinteza datelor cantitative

Incidența acidozei lactice

După combinarea și studii de cohorta prospective de date comparative (inclusiv EJ.Abbink date nepublicate, 2001), în grupurile au primit metformin (pacient-36893) sau nemetformina (pacient-30109), nu a existat nici un caz de acidoză lactică. Analiza statistică Poisson cu 95% CI a arătat că limita probabil superioară a incidenței reale de acidoză lactică, metforminul este 8,1 cazuri per pacient-100000, iar în grupul nemetformina - 9,9 cazuri per pacient-100000.

182 Dintre studii prospective, 80 (44%) a permis includerea pacienților cu insuficiență renală, cu aplicarea 16233 patsientogodami metformina- încă 174 (96%) din munca a permis să includă una dintre următoarele contraindicații. Pe baza datelor disponibile, sa constatat că 16% dintre participanții la aceste studii au fost mai mult de 65 de ani, și au ridicat la aproximativ 5903 pacient-administrarea de metformin.

lactat de sânge

Într-un conținut randomizat, controlat studiu inițial de lactat în sânge, înainte de terapia cu metformin, a fost de 10,2 ± 2,3 mg / dl (1,1 ± 0,2 mmol / l). Nu a existat nici o diferență în schimbările de lactat de la momentul inițial între placebo și terapia cu metformin sau altă terapie (nu biguanide) - PBC pentru terapia cu metformin a fost de 11,2 ± 2,8 mg / dl (1,2 ± 0,3 mmol / l ), nu a fost semnificativ diferită de cea printre comparații de tratament (CCM 0,5 mg / dl [0,06 mmol / l] - 95% CI 0-1.2 mg / dl [0-0.1 mmol / l ]) a fost mai mic decât atunci când se utilizează fenformin 6,8 mg / dl (0,8 mmol / l) (95% CI: -7.9--5.9 mg / dl [-0--0.9 , 6 mmol / l]) (Fig. 2). Medie ± deviația standard pentru metforminul nivelul de lactat măsurat înainte și după stimularea cu alimente sau exercițiul fizic au constituit 20,7 ± 15,3 mg / dl (1,7 ± 2,3 mmol / l) (Fig. 3) . Această valoare nu este diferă semnificativ de cele ale grupului de comparatie cu metformin nebiguanidov grup (PBC 0,8 mg / dl [0,1 mmol / l] - 95% CI, 0,3 la 2,0 mg / dl [de - 0.03 0,2 mmol / l]) sau un grup de fenformin (PBC -3.3 mg / dl [0,4 mmol / l] - 95% CI: -9.5-2.9 mg / dl [ -1.1-0.3 mmol / l]). Cinci studii sunt de asemenea măsurate concentrațiile de lactat nu a furnizat date adecvate pentru analize, dar acestea sunt enumerate în nivelurile de acid lactic în sânge au fost în intervalul normal, ca un fond de metformină și comparativ cu tratamentul de fond.

In trei studii de evaluare nivelele de lactat după stimularea cu alimente sau exercițiul fizic, a existat o eterogenitate marcată. Atunci când se aplică un model de efecte aleatoare rezultatele lor nu diferă semnificativ între ele (RVS 0,4 mg / dl [0,04 mmol / l] - 95% CI: -4.1-4.8 mg / dl (de la -0.4 la 0,5 mmol / l]). în plus, unele heterogenitate a fost observată în rezultatele a trei studii de evaluare a nivelurilor medii de lactat comparativ cu metformin și metformin. atunci când se utilizează un model de efecte aleatoare diferențe pierdute semnificație statistică (-5.8 mg / dl [-0.6 mmol / l] - 95% CI, -14.7-3.2 mg / dl [-1.6-0.4 mmol / l]).

Pentru studiile clinice, a determinat nivelul de lactat în sânge a fost aplicată o pâlnie de construcție a efectului grafică difuzată în funcție de SE. Dovada de părtinire semnificative asociate cu publicarea de cercetare au fost identificate.

Comentarii

Pentru a evalua riscul de acidoză lactică cu metformin au fost analizate datele agregate din toate studiile de cohorta prospectiv, comparative si de observatie cunoscute cu o durată mai mare de 1 lună. Printre 194 de test cu 36,893 ani-pacient de metformin nu a evidențiat nici un caz de acidoză lactică. Revizuind alte 56 de lucrări excluse din analiza primară (mai puțin de 1 lună), nu a fost, de asemenea, nu a gasit nici cazuri de acidoză lactică. Cu ajutorul analizei statistice Poisson limite probabil superioare incidenței reale a atsidoza- lactic au fost calculate pentru metformină această limită a fost de 8,1 cazuri la 100.000 de pacienți, dar nu pentru tratamentul cu metformin - 9,9 cazuri la 100.000 de pacient-. In studiile de evaluare a conținutului de acid lactic în ser, nu a existat nici o diferență semnificativă între grupuri și compararea grupurilor de metformin (placebo sau nebiguanidami terapie) și nivelul de lactat atunci când metformina a fost mai mică decât fenformin numirea (PBC -6.8 mg / dl [0,75 mmol / l] - 95% CI: -7.9--5.9 mg / dl [-0.86--0.65 mmol / l]).

Durata medie a studiilor incluse în această examinare, a fost de 2,1 ani (interval 1 lună până la 10,7 ani). În plus, analizate, cu excepția lucrărilor de durată mai mică de 1 lună pentru a identifica cazurile de acidoză lactică, care a dezvoltat la scurt timp după începerea tratamentului, însă astfel de cazuri, de asemenea, au fost identificate.

Această revizuire are mai multe limitări. În primul rând, toate incluse în analiza datelor au fost obținute din lucrări publicate, astfel încât rezultatele pot fi supuse părtinire. Diagrama pâlnie, în funcție de mărimea efectului SE nu a confirmat prezența unei erori sistematice asociată cu publicarea, așa cum a fost în lucrările analizate au găsit un singur caz de efectul dorit. Multe teste comparative utilizate în analiza noastră au fost sponsorizate de companiile farmaceutice care produc medicamente antidiabetice orale, altele decât metformina- în astfel de cazuri ar putea părtinire în ceea ce privește publicarea efectelor adverse asociate cu metformina.

O altă dificultate în cauză calcularea incidenței unui fenomen rar ca acidoza lactică. Pentru astfel de calcule volumul necesar de observații nu ar trebui să fie mai mică de 36 000 pacient-administrarea de metformin. Este deosebit de dificil de a evalua riscul de acidoză lactică în prezența simultană contraindicații tipice, cum ar fi insuficiența hepatică sau renală, deoarece numărul exact de pacienți care au luat parte cu aceste condiții nu este cunoscută. Este posibil ca numărul acestor pacienți va fi foarte scăzut pentru a detecta orice efect. Din acest motiv, este imposibil de a trage o concluzie privind siguranța metforminului în prezența pacientului astfel de condiții. În ciuda acestor limitări, cea mai importantă constatare a acestui lucru este faptul că până în prezent, în studiile prospective comparative și observaționale de cohorta au obținut nici o dovadă care să susțină ipoteza unui risc crescut de acidoză lactică în timpul tratamentului cu metformin, comparativ cu alte opțiuni de terapie hipoglicemiant.

Sa dovedit că terapia cu metformin, în contrast cu insulină, medicamente sulfonilureice sau dieta reduce cardiovasculare și mortalitatea generală la pacienții diabetici obezi cu type2. Îngrijorarea cu privire la riscul de acidoză lactică a dus la formarea recomandărilor nu prescriu metformina pentru pacienții cu boli cronice, care, în sine poate provoca un risc de acidoză lactică. Dacă urmați aceste recomandări, numărul de pacienți care ar putea beneficia de metformină, redusă cu aproximativ jumătate. Sa constatat că, în practica clinică, aceste contraindicații standard, a fost mult timp ignorate: 54-73% dintre pacienții tratați cu metformin au cel puțin o contraindicație la acest tratament. Într-un studiu, cruce 19% dintre pacienții care iau metformin, la internare a suferit insuficiență renală însoțitoare.

Capacitatea metforminului de a provoca acidoza lakat a fost atribuită lui în legătură cu faptul că terapia este biguanida similară, fenformin, a condus la mai multe cazuri de acidoză lactică, iar apoi, în 1977, phenformin a fost retras de pe piața americană. In ciuda similarității dintre aceste doua medicamente, structura chimică a fenformin diferă substanțial de structura metformin. In contrast, metformin, fenformin poate interfera fosforilării oxidative în ficat, crescând astfel producerea de acid lactic în procesele anaerobe. Metformin, invers, inhibă gluconeogeneza în ficat, fără a schimba schimbul sau oxidarea lactatului. În plus față de testele analizate în această lucrare, o serie de alte studii confirmă, de asemenea, faptul că terapia cu metformin nu este însoțită de o creștere semnificativă a lactat în sânge, chiar dacă aveți boală de rinichi sau de vârstă.

Deci, singura dovadă că tratamentul cu metformină este asociat cu apariția acidozei lactice sunt rapoarte de aproximativ 330 de cazuri de această afecțiune se dezvolta la pacienții tratați cu metformin. Acidoza lactică este de asemenea descrisă la pacienții diabetici care nu sunt tratate cu metformin, de obicei în condiții de hipoperfuzie tisulară severă sau hipoxie. Un studiu a raportat asupra incidenței acidoză lactică confirmate in SUA este estimat până după luarea metformin și fenformin, egală cu aproximativ 10 cazuri la 100.000 de persoane-ani, ceea ce este echivalent cu frecvența de acidoză lactică, metformin atribuită. Un alt studiu a analizat toate cazurile neketonovogo acidoză metabolică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care au evoluat de la 609 de admitere de urgenta la clinica universitară. Incidența acidozei neketonovogo 1000 pe venit de urgență au totalizat 29 de cazuri, terapia cu sulfoniluree, 32 - la sulfoniluree plus metformină, 48 - pentru insulină, și 0 - pentru metformină. acidoză metabolică Toate cazurile diagnosticate neketonovogo au fost asociate cu boli acute severe, care ar putea declanșa dezvoltarea și acidoza lactică. Cercetatorii au ajuns la concluzia că, în dezvoltarea acidoză lactică, un rol decisiv îl joacă tulburare sistemică concomitentă, mai degrabă decât un anumit tip de terapie. În susținerea acestei concluzii, rezultatele sondajului nostru, de asemenea, a arătat că utilizarea metforminului este însoțită de un risc crescut de niveluri de acidoză sau creșterea lactat lactic în sânge în comparație cu alte opțiuni de terapie hipoglicemiant, cu condiția ca medicamentele sunt administrate într-un studiu clinic și luând în considerare contraindicații.

Mulțumim Christine Clar, MD, si Bernd Richter, MD, pentru ajutorul lor în lucrul cu revizuirea Cochrane, Rikke Greenwald pentru căutare coordonate și Donald Miller pentru ajutor lui cu desene.

Index medicamente Metformin: Siofor (Berlin Chemie Menarini Group AG)