Metformin - patogenetic prima linie de tratament in tratarea diabetului zaharat de tip 2

conținut

• Precondiții patogenetic utilizarea metforminului
• Concluzie

AV ZILOV, MD MMA. IM Sechenov

Trebuie remarcat faptul că Diabetul de tip 2 (În special insulina) este o parte integrantă a sindromului metabolic așa-numita, care este o obezitate viscerală, dislipidemie (trigliceride crescute, LDL-C, reducerea colesterolului HDL), hipertensiune. Sindromul metabolic si diabetul de tip 2, ca una dintre manifestările sale, sunt principalele cauze de deces în țările dezvoltate din Europa și America de Nord.

O caracteristică a diabetului zaharat de tip 2 este prelungit pentru oligosymptomatic. În stadiile incipiente ale bolii, o creștere cronică a glicemiei contribuie la dezvoltarea progresivă a tulburărilor de secreție a insulinei, și conduce ulterior la epuizarea și reducerea masei celulelor beta pancreatice. Hiperglicemia este, de asemenea, un puternic factor în progresia aterosclerozei și leziuni ale sistemului nervos. Lipsa simptomelor clinice moderate (7-10 mmol / l și peste) creșterea glucozei conduce la absorbția scăzută a pacienților în instituțiile de îngrijire a sănătății, creează iluzia de bunăstare. Toate acestea conduc la faptul că, la momentul de detectare a diabetului de tip 2 (de obicei aleatoare) la pacienții deja complicații prezente ale bolii sub formă de tulburări de vedere (retinopatie), disfuncție renală (mikomakroproteinuriya), leziuni vasculare ale inimii, creierului, membrelor inferioare. navele cu ateroscleroză ale inimii și a creierului este o cauza principala de deces si invaliditate la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 de mare.

azi tratamentul diabetului de tip 2 Acesta constă în eliminarea simptomelor metabolismului glucidic decompensarea normalizarea treptată a glucozei din sânge, profil lipidic și tensiunii arteriale. Toate etapele de mai sus sunt baza eliminării amenințării sindromului hiperosmolară și au ca scop prevenirea dezvoltării leziunilor vasculare, țesutului nervos, aparat osos și articular, etc. Completat în prezent măsuri epidemiologice și de intervenție pentru dezvoltarea complicațiilor diabetului zaharat, a gasit modalitati de a preveni / reduce dezvoltarea complicațiilor diabetului zaharat (Tabelul 1). Au existat mai multe studii clinice care au demonstrat importanta normalizarea glicemiei în raport cu prognoza tulburarilor microcirculației in diabetul zaharat de tip 2 este oarecum diferit este cazul în ceea ce privește tipul de elastic musculo-vascular. Contribuția hiperglicemiei în dezvoltarea aterosclerozei este dincolo de orice îndoială, cu toate acestea, alte componente ale sindromului metabolic (obezitate, tulburări lipidice, hipertensiune), sunt de asemenea factori puternici in dezvoltarea si progresia macroangiopatia.

Studiul acum clasic pentru tratamentul diabetului de tip 2 UKPDS (Marea Britanie Prospective Diabetes Study) imbunatatirea carbohidraților insulinei metabolismului monoterapie sau sulfonilureice (PSM) numai puțin afectată reducerea mortalității totale sau diabet zaharat de decese (7% și respectiv 20%), frecvența infarctului miocardic (IM) (21%). un efect pozitiv semnificativ mai pronunțat posedat metformin prognostic, reducând mortalitatea globală de infarct miocardic sau de mortalitate diabet zaharat de la 36, ​​42 și 39%, respectiv (1, 2). De interes este faptul că indicii de la admitere glicemie metformin, MSPS și insulină A fost similar.

Tabelul 1. Efectul asupra factorilor de risc cardiovascular zbolevany cu diabet de tip 2

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Factorul de reducere a riscului relativ, manifestări% frecvență după 2 ani,%

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Nici un efect Nici un efect 11.0

Colesterol (redus cu 0,6 mol / l) 25 8.3

BP (la 2,5 mm Hg reducere. V.) 27 6.0

HbA1c (0,9% scădere) 13 5.2

Aspirin94,7

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

precondiții patogenetic utilizarea metforminului

Un astfel de efect al metforminei asupra complicațiilor diabetului zaharat și mortalitatea poate fi explicată prin acțiunea patogenică și, mai presus de toate, o scădere a dezvoltării care stau la baza rezistentei la insulina diabet zaharat - cauzele tulburărilor metabolismului carbohidraților, dislipidemia, hipertensiunea și complicațiile vasculare ale bolii. În ceea ce privește acest medicament este de laborator convingatoare si rezultatele clinice au dovedit o acțiune cardioprotectoare și vaskuloprotektivnomu. Deci, realizat încă din anii '60. Secolul XX. lucrare care vizează studierea efectelor metforminei împotriva aterosclerozei experimentale au arătat că administrarea animalelor de laborator pentru metformin impiedicat leziuni vasculare tipice de dezvoltare a diabetului zaharat. De asemenea, reducerea marcată a riscului de dezvoltare și a progresiei microvasculare adăugarea medicamentului la șoareci cu rezistență la insulină sau toleranța glucide afectată.

Studii modulatoare ischemie acută la animale cu și fără tulburări ale metabolismului glucidic identificate ca efecte anti-ischemice ale metforminului (3, 4). În plus față de efectele de mai sus arată că metforminul la animalele de laborator îmbunătățește relaxarea vasculară efectele substanțelor care acționează prin NO potențare. Este dezvăluit faptul că efectul asupra rezistenței la insulină și scăderea nivelurilor de lipide aterogene, metformin atenueaza încorporarea lipidelor în peretele vasului și proliferarea celulelor musculare netede. Metformina imbunatateste fibrinolizei prin reducerea cantitatii de grasime viscerala, rezistenta la insulina si reducerea activității de producție PAI1. Este de asemenea remarcat faptul că metformina inhibă activitatea factorului de coagulare XIII, slăbind formarea de trombi (6, 9).

In studiile Wiernsperger (7) detectat capacitatea metforminului de a îmbunătăți starea microvasculature, normalizează procesele de adeziune, permeabilitatea vasculară (Figura 1) (10, 11, 12, 13).

Figura 1. Efectele directe și indirecte de metformin

Semnificația clinică a utilizării metforminului

După cum sa menționat mai sus, hiperglicemie si care stau la baza dezvoltarea diabetului de tip 2 si rezistenta la insulina este un puternic factori independenți care conduc la dezvoltarea bolii macro- și microvasculare, reglarea tulburărilor neurologice. Toate acestea conduc la o scădere a speranței de viață și perioada de handicap la persoanele cu diabet zaharat. Majoritatea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 mor din cauza bolilor cardiovasculare.

Timp de decenii, tratamentul diabetului zaharat sa concentrat pe normalizarea glicemiei. Realizarea controlului glicemic eficient, reducere a hemoglobinei glicozilate (A1C), postul de indicatori sau glicemiei după o masă este cu siguranță importantă în prevenirea sau dezvoltarea complicațiilor diabetului. Cu toate acestea, acumulat suficiente date care indică nevoia de hipertensiune influenta agresive, lipidelor din sange in diabetul zaharat sau tulburări primare ale metabolismului glucidic. Acest lucru se datorează faptului că diabetul de tip 2, ca o componentă a sindromului metabolic, necesită doar pentru a normaliza glucoza din sânge, dar, de asemenea, eliminarea factorilor care influențează formarea și progresul aterosclerozei.

Studiul UKPDS metformin semnificativ mai bun efect asupra reducerii mortalității sau frecvenței complicațiilor vasculare comparativ cu sulfonilureice sau cu insulină (SCI) la valori similare ale HbA1c. Efectele cardioprotectoare ale metformina astăzi poate fi explicată prin masa de efecte suplimentare, care vizează îmbunătățirea stării de endoteliu, reologie sânge, fluxul de sânge capilar, etc. (A se vedea. Figura 1). Eficacitatea metforminei în reducerea ratei de mortalitate a accidentelor vasculare, activități revaskulyarizionnyh similare sau superioare claselor de medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale, boli cardiace coronariene, MS și SD în diferite combinații (tabelul 2). Toate aceste date permit să recomande metformina ca prima linie în tratamentul hiperglicemiei și de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu diabet zaharat în legătură cu complicații vasculare.

Tabelul 2. Reducerea patologiei vasculare medicamente de bază

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

PreparatyVliyayuschie asupra lipidelor

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Simvastatin (CARE) Gemfibrozil (HIT-VA) fenofibrat (intervenție Diabetesaterosclerosis (4S) Pravastatin

studiu)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

reducerea riscului, 42% în 2724 23

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

medicamente antihipertensive

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Felodipina (HOT) Enalapril (Heart rezultat Losartan (LIFE) &beta - blocante (BIP)

studiu de prevenire a)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Reducerea riscului,% 5125 2442

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

medicamente antidiabetice

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Metformin (UKPDS) PSM / insulină (UKPDS)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

reducerea riscului,% 39 16

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

În prezent, recomandările clinice majore (IDF, 2005 Recomandările Institutului National de Sanatate din Marea Britanie (NICE), tratamentul diabetului de tip 2 consens ADA / EASD, 2006 și 2008. etc.), metforminul este primul pas în farmacoterapia diabetului zaharat de tip 2 la persoanele care sunt supraponderali și obezi.

Deci, în „formularea de tabletă“, completată și revizuită în 2005, IDF linia directoare a fost, în toate secțiunile (o îngrijire medicală extrem de profesionist, standard si minime in diabet de tip 2), în special, în recomandările 2, 3, 4, secțiune precizează că „farmacoterapie de diabet tip 2 trebuie să înceapă cu titrare a dozei de metformin (de obicei, o creștere de 500-850 mg), pentru a reduce tulburările gastrointestinale în fiecare săptămână, parametrul principal de control este GFR de siguranță (atenție cu CC < 60 мл/мин /1,72 м2)». При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.

În iulie 2006, experții de la American Diabetes Association (ADA) și al Asociației Europene pentru Studiul Diabetului (EASD) a adoptat un consens cu privire la farmacoterapie diabet zaharat de tip 2 (a se vedea figura 2). Aceste recomandări se bazează pe rezultatele a numeroase studii clinice cu diabet zaharat de tip 2 și sunt cu scopul de a atinge și menține glucoza din sange aproape de valorile fiziologice. Selecția fiecărei clase de medicamente bazate atât pe activitatea hipoglicemiantă și impactul potențial asupra complicațiilor diabetului. Acest algoritm prevede creșterea treptată a farmacoterapie pentru menținerea parametrilor glicemici satisfăcătoare (HbA1c, 7,0%).

Figura 2. Algoritmul de desfășurare a diabetului zaharat de tip 2 (Consensul ADA / EASD, 2006) *

Notă: a - verifica HbA1c la fiecare 3 luni, până la HbA1c < 7%, затем каждые 6 месяцев.

* Adaptat Nathan D. și colab. Diabetologia. 2006 49: 1711-1721.

Prima etapă (inițierea tratamentului) - modificări în stilul de viață și dieta cu normalizarea greutății corporale. Pentru a menține în mod eficient normoglycemia și luând în considerare efectul pozitiv asupra reducerii greutății corporale, metforminul este prima linie de farmacoterapie diabet zaharat de tip 2. O caracteristică a metforminei este costul scăzut, lipsa riscului de hipoglicemie.

Cea de a doua etapă (terapie suplimentară) - ineficiența tratamentului cu metformin este recomandabil să adăugați o insulină „bazală“ (ieftin, imbunatateste parametrii profilului lipidic, dar necesită auto-control și poate cauza hipoglicemie), PSM (ieftine, dar contribuie la creșterea în greutate și poate cauza hipoglicemie) sau glitazone ( scump, dar nu există nici un risc de hipoglicemie). Dacă parametrii glicemici țintă, este farmacoterapia amplificare utilă (vezi. Figura 2) pentru a menține parametrii normali metabolismului glucozei.

Din octombrie 2008, consensul ușor modificat (a se vedea figura 3). Consolidarea de intervenție în stilul de viață la fiecare vizită și să monitorizeze HbA1C la fiecare 3 luni., Pentru a atinge nivelul HbA1c este < 7% и затем - каждые 6 мес. Терапия меняется, если HbA1C &ge- 7%. Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии. Основной задачей лечения СД типа 2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жесткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД типа 1, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД типа 2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД типа 2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными препаратами для лечения СД типа 2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на вес (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). Важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах лечения СД типа 2 присутствует метформин.

Recomandările subliniază următoarele caracteristici ale produsului:

* Bună reducere a glucozei din sânge (-1,5% HbA1c);

* Ei bine tolerată;

* Absența hipoglicemiei ca monoterapie;

* In ciuda impactului asupra absorbției vitaminei B12, tratamentul pe termen lung cu metformină greu duce la anemie;

* Neutralitatea în ceea ce privește creșterea în greutate, sau „moale“, declinul acesteia;

* Date Minunat UKPDS în reducerea tulburărilor cardiovasculare la diabet de tip 2;

* Risc ridicat de securitate pentru acidoză lactică (mai puțin de 1 caz la 100.000 de pacienți);

* Siguranță cu insuficiență renală inițială (RFG > 30 ml / min).

Figura 3. Algoritmul de tratament diabet zaharat de tip 2 consens ADA-EASD 2008

Nathan și colaboratorii, Diabetes Care 2008-31 :. 1-11.

concluzie

Pe baza caracteristicilor farmacodinamice, influența asupra scădere a glucozei (În medie 1,5% HA1c), absența riscului hipoglicemie monoterapie, efecte suplimentare asupra reducerii evenimentelor vasculare și a mortalității la pacienții cu Diabetul de tip 2, metformin Acesta este recomandat pentru utilizare ca prima linie de droguri din lume. Doza inițială a medicamentului trebuie să înceapă de la 500-850 mg, în timpul sau după masă (preferabil seara), cu titrare treptată până la 500-850 mg pe săptămână. Doza terapeutică medie poate varia 2000-2500 mg, crescând doza de peste 3000 mg / zi este impracticabilă. Primul punct „test“ a eficacității tratamentului este de a normaliza glucoza post, ceea ce permite reducerea crește postprandial de glucoză din sânge. Cu toate acestea, metformina poate avea un efect bun pentru toate zile de la în plus față de reducerea producției de glucoză hepatică în timpul nopții, medicamentul îmbunătățește sensibilitatea la insulină în timpul toată ziua.

Metformina a fost in general bine tolerat, aceasta nu are efecte secundare grave și riscul de acidoză lactică este mai mică de 1 caz la 100.000 de pacienți.

literatură

1. Marea Britanie Prospective Diabetes Study Group. Controlul glicemiei din sânge intensiv cu sulfoniluree sau insulină, comparativ cu tratamentul conventional si riscul de complicatii in DM T2 (UKPDS 33) // Lancet. 1998- 352, 837-53.

2. Marea Britanie Prospective Diabetes Study Group. Efectul controlului intensiv al glicemiei cu metformin pe complicatii la pacientii supraponderali cu DZ T2 (UKPDS 34) // Lancet. 1998- 352, 854-65.

3. Modele Daugherty A. șoarece aterosclerozei // Am J Med Sci. 2002- 323, 3-10.

4. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F proprietăți antiatherogenic Reiner G. metforminului: dovezi experimentale // Diabetes Metab. 2003- 29, 6S71-6S76.

5. Hanssson G.K. Inflamația și răspunsul imun la ateroscleroza // Curr Atheroscler Rep. 1999- 1, 150-5.

6. Beekhuizen H., van Furth R. Monocite aderarea la endoteliul vascular uman // J Leukoc Biol. 1993- 54, 363-78.

7. Wiernsperger N.F., Bouskela E. microcirculația rezistenta la insulina si diabet zaharat: mai mult decat o complicatie diabet // Metab. 2003- 29, 6S77-6S87.

8. Esposito K. și colab. Citokine mediu tinde spre inflamatie in diabetul 2 // ingrijire diabet zaharat de tip. 2003- 26, 1647-8.

9. Valensi P. și colab. Efectele metforminei asupra permeabilității capilare la albumină la femei pacienți cu aedema ciclica // angiologie. 1995, 46, 401-8.

10. Kiesewetter H. și colab. efect reologic metforminei asupra sângelui pacienților cu DZ T2 controlate dietetică // Clin Hemorheol, 1987, 7, 781-91.

11. Jansson PAE și colab. Efectul metforminei asupra metabolismului tesutului adipos si a fluxului sanguin periferic la subiectii cu DZNID. ingrijirea diabetului zaharat. 1996- 19, 160-4.

12. Kelly J.J. și colab. Metabolice și efectele hemodinamice ale administrării de metformină pe termen scurt, la bărbați normoternsive // ​​Asm J Hipertensiune. 1995- 8, G15.

13. Sirtory și colab. Metformina imbunatateste fluxul vasculare periferice la pacientii cu boala arteriala nonhyperlipidaemic // J cardiovasculare Pharmacol, 1984, 6, 914-923.

14. Nathan D. și colab Managementul medical hiperglicemiei în diabetul de tip 2: un consens Algoritm pentru inițierea și ajustarea tratamentului // Diabetes Care. 2008- 31: 1-11.