Tratamentul diabetului de tip 2 la etapa actuală

profesorul MI Balabolkin, EM Klebanov, VM Kreminskaya

Endocrinologie Centrul de Cercetare, Moscova

În prezent, nimeni nu se îndoiește că o compensație severă și prelungită a metabolismului carbohidratilor reduce incidența complicațiilor diabet (SD). Acest lucru este clar demonstrat în cercetarea DCCT (1993) și UKPDS (1998). Menținerea glucozei din sânge aproape de controalele normale, în timpul perioadei de observație (aproximativ 10 ani), a permis să efectueze pacienți Diabetul zaharat de tip 1 prevenirea primară retinopatiei la 76%, prevenția secundară retinopatiei - 54%, prevenirea neuropatie - cu 60%, pentru a realiza dispariția microalbuminurie - 39% și albuminuriei - cu 54%. Aceleași efecte pot fi realizate atunci când Diabetul de tip 2, deoarece mecanismele care stau la baza dezvoltării complicațiilor, unul și probabil, la fel. Astfel, sa constatat că intensiv terapia hipoglicemiant Acesta reduce riscul de infarct miocardic cu 16%. Prin urmare, ca și mai înainte, obiectivul principal al tratamentului SD este de a obține o compensație sa pentru o lungă perioadă de timp, este foarte dificil Acest lucru se datorează faptului că tratamentul SD cesionat deoarece nu tulburări ale metabolismului glucidic, detectabile doar cu ajutorul diferitelor teste de sarcină (masă test, glucoză, etc.), dar numai atunci când un marcate semne clinice diabet, indicând dezvoltarea vasculare și a altor modificări ale țesuturilor și organelor. Prin urmare, prevenirea vasculare târziu complicatiile diabetului depinde în mod direct de diagnosticarea precoce a bolii și compensarea metabolismului glucidic la pacienții diabet.

Scopul tratamentului DZ2 Este de a realiza compensare diabet zaharat pentru o lungă perioadă de timp, și anume prezența unor astfel de indicatori de glucoză în plasma sanguină, care sunt practic identice cu cele observate la oameni sănătoși în timpul zilei. indicatori Cu toate acestea, calitativi și cantitativi compensarea diabetului zaharat în ultimii ani, am fost în mod repetat revizuite pe baza studiilor care stabilesc dependența dezvoltării vasculare cu întârziere complicatiile diabetului starea metabolismului glucidic. Dinamica indicatorilor cantitativi compensarea diabetului zaharat prezentate în tabelul 1.

Rolul principal în mecanismele de patogeneza complicațiilor vasculare SD aparține hiperglicemie, și când DZ2 și tulburări ale metabolismului lipidelor. Federația Europeană a Biroului Internațional diabetologi și OMS Europa în 1998. Propunem criterii pentru pacientii de compensare metabolice DZ2, sunt prezentate în tabelul 2.

la DZ2 metabolismul carbohidraților combinat cu modificări pronunțate în metabolismul lipidelor. În acest sens, atunci când se analizează compensarea proceselor metabolice trebuie luate în considerare nu numai nivelele plasmatice ale glucozei, dar, de asemenea, metabolismul lipidic, care, în grade diferite, sunt corelate cu riscul cardiovascular complicatiile diabetului (Tabelul 3)..

adecvarea terapiei diabet Rămâne problema cea mai importantă, din moment ce a constatat că hiperglicemia este punctul de plecare al multora dintre mecanismele patogenice care contribuie la dezvoltarea complicațiilor vasculare. strict compensarea diabetului zaharat, și anume menținerea normală (sau aproape normal) concentrația de glucoză în sânge pentru o lungă perioadă de timp, este posibil să întârzie sau să amâne timpul de întârziere complicații ale diabetului.

Tratamentul diabetului de tip 2 dieta cuprinzătoare și include, a absolvit exercitarea, educatia pacientului si de auto-control diabet, terapie de droguri, prevenirea si tratamentul complicatiilor tardive.

pacientii terapie de droguri Diabetul de tip 2 medicamente reprezentate cu diferite acțiuni: medicamente care afectează absorbția redusă a carbohidraților în tractul gastrointestinal (acarboza, etc.) - biguanide (metformin) - medicamente sulfonilureice care stimuleaza secretia insulină, care includ două medicamente de generație glibenclamidă, glipizidă, gliclazidă, glichidona și sulfonilureea treia generație (Amaryl) - preparate de acțiune scurtă sau regulatori de glucoza prandiali repaglinida derivate și aminoacizi nateglinidă. În cazurile în care nu este posibil să se realizeze compensarea diabetului zaharat cu antidiabetice orale (pacienți Diabetul de tip 2 cu un defect pronunțat Rkletok insule pancreatice), recomanda utilizarea terapiei combinate (oral terapia hipoglicemiant + insulină, cel mai adesea medicamente durata medie pentru o noapte sau de 2 ori pe zi). Medicamente utilizate în prezent pentru tratamentul diabetului de tip 2, sunt prezentate în tabelul 4.

Sulfonilureice reprezintă un grup major de medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului de tip 2. Caracteristici ale medicamentelor sunt prezentate în Tabelul 5.

Aceste medicamente fac parte secretogenic insulină, și principalele lor Glucoza-scadere efect datorită stimulării formării și eliberării insulină insule pancreatice. medicamente sulfonilureice a doua și a treia generație, având o solubilitate îmbunătățită în lipide trec mai liber membrana celulelor comparativ cu prima generatie sulfonilureele (R.K. Campbell, 1998). Efectul lor stimulator asupra secreției și eliberarea insulină este amplificată în prezența glucozei. In ultimii ani, mecanismul de acțiune al sulfonilureice asupra secreției de stimulare a insulinei celulelor B pancreatice decriptat complet. Aceste formulări sunt complexați cu receptori corespunzătoare situate la membranele celulelor B, schimbarea activității K-ATPase, promovează închiderea canalelor de potasiu (canalele K ATP-dependente), conducând la o creștere a raportului ATP / ADP în citoplasmă, care în ei rândul său, la depolarizarea membranei. Pe de altă parte, facilitează deschiderea canalelor de Ca potențial dependente, crește nivelul de calciu citosolic și stimularea Ca2 + exocitoza -dependente de granule secretorii, rezultând eliberarea conținutului granulelor secretorii în lichidul extracelular și sânge. Există dovezi că ultima etapă a secreției de insulină este controlată de calciu / dependentă de calmodulin protein kinaza II (M Mshlig și colab. 1997, Aguilar-Bryan, 1999).

Astfel, acțiuni specifice de sulfonilureice sunt canale de potasiu ATFchuvstvitelnye, care sunt complexe octameric (4 4) format din două subunități proteice de receptor sulfonilureice [proteină cu o greutate moleculară 140icDa (SUR1)] și Kir6.2 proteine ​​specifice. SUR1 subunitate este responsabil pentru interconectarea cu sulfoniomocheviny de droguri și îndeplinește o funcție de reglementare cu privire la subunitatea KIR6 2 care generează un timp membrana celulelor pentru transportul selectiv de ioni de potasiu și cu această subunitate se leagă canalul de potasiu ATP când se închide. subunitatea nealterata CBN 2 este încorporat în membrana plasmatică Rkletki și formează un canal pentru ionii de potasiu numai în prezența unei subunități de reglementare SUR1. Subunitate SUR1, reglează astfel activitatea Kir6.2, ceea ce duce la canalele de închidere sau deschidere KATFchuvstvitelnyh. In plus, medicamente sulfonilureice reduce clearance-ul de insulină în ficat, ceea ce duce la o creștere a conținutului insulină în serul sanguin. Este stabilit că o concentrație crescută de insulină care circulă în sânge printr-un mecanism de feedback inhibă rata glucozei hepatice (R.A. DeFionzo, 1999). In ciuda faptului ca, in vitro, în mod clar definit de rezistență la insulină periferică scădere sub influența sulfonilureice, confirmarea acestor date în clinică este încă obiectul dezbaterii (L.C. Groop, 1992)

Cu toate acestea, medicamentele sulfonilureice au anumite dezavantaje la o severitate mai mare sau mai mică măsură, care nu permit, în toate cazurile, pentru a obține compensare diabet rezistent și normalizarea metabolismului glucozei ca timp cât și în timpul zilei. Acesta din urmă se datorează faptului că vârful acțiunii oricărui medicament și sulfonilureei postabsorbtsionnoy îmbunătățirea hiperglicemie nu coincid în timp. Acest lucru conduce, pe de o parte, o scădere insuficientă nivelurile de glucoza din sânge pentru o lungă perioadă de timp, iar pe de altă parte, la dezvoltarea de hipoglicemie de severitate diferite, în ceasul următor, după ce a primit produsele alimentare, în special în cazul unui număr insuficient sau sărind peste mese. Episoade de hipoglicemie apar mai frecvent la pacienții Diabetul de tip 2 rezultat în vârstă în încălcarea schemei hipoglicemiant medicamente în detrimentul memoriei lor. De exemplu, atunci când primesc pacienții 23kratnom glibenclamidă uita de multe ori, dacă au luat droguri în dimineața. Pentru a compensa eventuala absență a medicamentului înainte de micul dejun, înainte de cină, pacientul ia o doză dublă, ceea ce duce la dezvoltarea hipoglicemie timp de noapte. Într-adevăr, atunci când încercați să determine cauzele posibile la pacienții cu hipoglicemie în timpul nopții sau în primele ore ale diminetii, am auzit de multe ori că în 2 sau 3 ori la recepție în timpul glibenclamidul zi înainte de cină la acești pacienți există o întrebare dacă medicamentul în dimineața. Cel mai frecvent înregistrate la pacienții cu hipoglicemie atunci când sunt utilizate clorpropamida și glibenclamidă. Când primesc hipoglicemie clorpropamida combinată cu hiponatremie simptomatică, care depinde de o doză zilnică. Terapia glibenclamid este, de asemenea, însoțită de episoade frecvente de hipoglicemie, în comparație cu utilizarea altor preparate sulfotnilmocheviny 2 și 3-a generație. Acest lucru se datorează probabil faptului că metaboliții glibenclamidă produs în ficat în timpul degradării sale, de asemenea, au hipoglicemiant activitate.

Mai mult, utilizarea prelungită a sulfonilureice duce la epuizarea funcției pancreasului Rkletok, care este însoțită de compensare deteriorare a diabetului zaharat, hiperglicemie semnificativ, care, la randul ycilivaet 2 rezistenta la insulina (rezistenta la insulina secundară), diabet zaharat de tip existent.

Anumite nemulțumire a medicilor și pacienților sunt disponibile în aplicarea de medicamente sulfonilureice, pentru a stimula cercetarea pentru noi medicamente care ar răspunde mai bine cerințelor pentru medicamente utilizate pentru tratamentul Diabetul de tip 2. Rezultatul acestor cercetări a fost de a dezvolta noi forme de dozare bine cunoscute și au un bun efect hipoglicemic de medicamente având biodisponibilitate de 100% și mai clar limitată în durata de timp, permițând atribuie mai selectiv acestora în funcție de hiperglicemie postprandiale, sau preparate de acțiune scurtă, acțiune ridicată coincide cu hiperglicemie postprandială. În plus, formele de dozare preparate prin medicamente cunoscute (gliclazida și glipizide) cu efect prelungit. Prelungire de acțiune a acestor medicamente se datorează utilizării tehnologiilor pentru producerea unei forme de dozare asigură absorbția susținută medicamentului din intestin. În a doua jumătate a anilor '90 pentru tratamentul Diabetul de tip 2 A fost propus Amaryl (glimepirida), original sulfonilureele a treia generație. Aceasta este în primul rând sulfonilureice cu acțiune prelungită adevărată (nu prin schimbarea vitezei de eliberare din capsule sau tablete) și doza terapeutică mică (14 mg pe zi).

Este necesar să se examineze mai în detaliu unele diferențe mecanism de acțiuni antihiperglicemice Amaro și impactul acesteia asupra stării funcției cardiovasculare, deoarece acesta din urmă aspecte ale acțiunii medicamentelor sulfonilureice discutate în mod repetat, în literatura de specialitate.

Multă vreme sa crezut ca toate medicamentele sulfonilureice își exercită efectul stimulator asupra secreției de insulină același mecanism prin interconectarea lor cu receptorii sulfonilureice, care sunt componente bkletki membrane. Cu toate acestea, medicii au cunoscut de mult ca de sange efect de scădere a glicemiei sulfonilureice varia într-un interval considerabil, permițând specula că există unele diferențe în mecanismele moleculare de acțiune a medicamentelor în acest grup.

Studiul mecanismelor moleculare de acțiune a medicamentelor sulfonilureice a dat date care lumina varsat pe procesele de interacțiune a diferitelor stimulatori ai secreției de insulină, și a arătat că sekretogeny insulină, în ciuda efectul final identic, care se manifestă prin creșterea secreției de insulină și eliberarea bkletok, această acțiune este realizată prin angajarea unui proces de proteine ​​diferite corespunzătoare și molecule de semnalizare. După cum sa menționat mai sus, canalele de potasiu ATFchuvstvitelnye sunt structurile primare, care interacționează cu diferite secretogenic insulină. Canalele de potasiu ATFchuvstvitelnye sunt complexe cuprinzând sulfonilureice de receptor 1 proteină [având o greutate moleculară 140000 (SUR 1)] și o proteină specifică numită curățitor intern al canalului de potasiu sau subunitatea Kir6.2 rectificată. Gena care codifică SUR receptor 1, este localizată pe 11r15.1 cromozomul și aparține familiei de clusterului proteine ​​ATFsvyazyvayuschih (AVSbelki) având 17 domenii transmembranare (TMD), în care există două porțiuni nukleotidsvyazyvyuschih NBF NBF 1 și 2, complexarea specific cu Mg2 + ADP / ATP (K. Ueda și colab., 1999). canale ATFchuvstvitelnye sunt ca doua proteine ​​de SUR 1 și Kir6.2, care coexprimată împreună. Locus Kir6.2 situate în interiorul genei SUR 1, și anume 11r15.1 pe același cromozom.

Astfel, canalul de potasiu ATFchuvstvitelnye colectate construit din două subunități diferite de receptori sulfonilureice ce apartine casetele ATFsvyazyvayuschih familiei și subunități ale canalelor de potasiu (KIR6x), formarea porilor și subunități de reglementare. Clonată trei izoforme receptor sulfonilureice: SUR 1 cu afinitate crescută a receptorului și SUR SUR 2 și 3, receptori cu afinitate scăzută. Canalele de potasiu în diferite țesuturi structural variază în funcție de subunități componente. Astfel, in bkletkah insulele pancreatice si neuronii hipotalamus glyukozochuvstvitelnyh ele constau din SUR 1 / KIR6.2- în mușchiul cardiac al 2A SUR / Kir6.2 și celulele mușchiului neted vascular ale SUR 2B / KIR6.1 (sau Kir6.2). E. Brekardm și colab. (1999) au arătat că abilitatea diferitelor medicamente (glibenclamida, glipizida, meglitinida și tolbutamida) inhibă canalele de potasiu (SUR 1 / Kir6.2 și SUR 2B / Kir6.2) a fost de 36 de ori mai mare decât afinitatea lor pentru acești receptori cu un integrator . Pentru a închide canalul de potasiu este necesară legarea uneia dintre cele patru site-uri de legare sulfonilureice asupra complexului de canal, care este reprezentat de structura oktometricheskoy (SUR / KIR6x) 4.

Cheia pentru înțelegerea mecanismului de acțiune al diferitelor sulfonilureice au fost studii în care sa demonstrat că ultimele anumite zone kompeksiruyutsya TMD. Astfel, glibenclamidă complementară cu o porțiune de 15 TMU și tolbutamida cu TMU 1217, indicând faptul că modulare organizare ATFchuvstvitelnyh canalelor de potasiu structurale și funcționale (I. Uhde și colab., 1999).

Acest lucru a fost confirmat în mod clar în studiile A.P. Babenco și colab. (1999), care a arătat că glibenclamidă, ca urmare a modificărilor conformaționale dă interacțiunea dintre NBF 1 și 2 SUR 1 în 1217 părți ale TMD și în special TMU 15. Aceasta, la rândul său, determină complexul TMU 2K1R6.2, care este în contact direct cu TMD 15 SUR 1 pentru a induce o stare a unui canal de potasiu închis. Acest mecanism necesită amino intactă Kir6.2 terminal. Astfel, legarea unui sulfonilureică SUR 1 este cu siguranță o scădere ascunsă în rezistența legăturii necesară între SUR 1 și Kir6.2, care necesită cel puțin parțial deschisă pentru a salva Kir6.2.

Aceste date in vitro obținute sunt confirmate prin observații clinice. mutatii homozigote ale genei Kir6.2 in insulele pancreatice sunt cauza hipoglicemiei familiala hyperinsulinemic permanent neonatale (Thomas P. M. și colab., 1996). O stare patologică similară întâlnită în mutații monogenice genei receptorului de sulfonilureice (Thomas P. și colab., 1995). Studii recente au arătat că la pacienții Diabetul de tip 2 mutațiile identificate SUR 1 (Hani E.N. și colab., 1997) și Kir6.2 mutația genelor (Hani E. H. și colab., 1998). Prezența acestor două polimorfisme ale genelor care reglementeaza sinteza proteinelor care sunt subunități ale canalelor de potasiu într-o anumită măsură, ATFzavisimyh explică eterogenitatea Diabetul de tip 2, arunca lumina asupra mecanismelor de hiperinsulinemie cu Diabetul de tip 2, și, de asemenea, vă permite să sugereze despre motivele pentru diferiți pacienți cu răspuns diabet pentru tratamentul oral medicamente antidiabetice.

deschidere ATFchuvstvitelnyh și închiderea canalelor de potasiu și, în consecință, secreția de inițiere insulină și inhibarea acesteia sunt prevăzute cu diferite agregare în subunități ale canalelor de potasiu ATP. legarea la domeniul carboxi-terminal ATP stabilizează Kir6.2 disociere SUR 1 și Kir6.2, glibenclamidă cauzate și contribuie la închiderea canalelor de potasiu. Integrarea NBF 1 ATP si Mg2 + la ADP NBF 2 SUR 1 cauzele de deschidere a canalelor de potasiu.

În ciuda faptului că gliburid și glimepiridă (Amaryl), au un efect stimulator asupra secreției insulină ATFchuvstvitelnyh prin închiderea canalelor de potasiu, mecanismul acestui efect are anumite diferențe. Se constată că constantele ratei de asociere de la AMARE 2,23 ori, iar rata de disociere de 810 ori mai mare decât cea a glibenclamida (G. Muller și colab., 1994). Aceste date indică faptul că afinitatea pentru slfonilmocheviny receptor Amar este de 23 de ori mai mică decât cea a glibenclamidă. În plus, glibenclamida complementară la receptorul polipeptidă având o greutate moleculară de 140 kDa, în timp ce Amaryl cu o polipeptidă de același receptor, dar având o greutate moleculară 65 kDa, care este denumită SUR X. Studii suplimentare au arătat că glibenclamida, pe lângă interconectarea principal o polipeptidă de 140 kDa, de asemenea, în mod specific complexarea cu proteine ​​având o greutate moleculară 40 și 65 KDa (Aschcroft F.M., Gribble F.M., 1999), ceea ce a permis să sugereze că glibenclamidă poate fi complexat cu proteina SUR X, deși afinitatea pentru un astfel de integrator avut semnificativ mai mic decât AMARE. Toate cele de mai sus sugerează că receptorul sulfonilureice belkimisheni pentru glibenclamid și AMARE diferite: pentru glibenclamid SUR 1 pentru AMARE SUR X. Ambele proteine ​​interacționează unele cu altele și controlate prin deschiderea Kir6.2 și închiderea canalelor de potasiu, și prin urmare, procesele de sinteză și eliberarea de insulină în bkletke pancreatice.

Studierea parametrilor hemodinamici in vivo atunci când se aplică diferitelor sulfonilureice (glimepirida, gliclazida, glibenclamidă) formate în condiții de experimente controlate pe câini (A. Vegh, JG Papp, 1996) au arătat că toate medicamentele a redus semnificativ incidența extrasistolele ventriculare cauzate de 25minutnoy ocluzie arterelor coronare. Cu toate acestea, numai glimepiridă și gliclazidă, glibenclamidă dar nu, a redus semnificativ numărul de bătăi cardiace premature, precum și frecvența tahicardiei ventriculare în timpul ischemiei miocardice. Aproape rezultate similare au fost obținute în experimente pe șobolani cu șoc endotoxic (Geisen K. și colab., 1996). Astfel, glibenclamidă intravenoasă la o doză de 2 mg / kg a determinat o creștere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale decât utilizarea glimepiridă. La șobolani sănătoși de două ori administrarea intravenoasă a glibenclamidă la o doză de 20 mg / kg la intervale de 4 minute, însoțite de semne de ischemie miocardică în ECG, practic, la toate animalele, în timp ce atunci când este administrat cu glimepiridă miocardul ischemic practic nici o schimbare la șobolani cu diabet streptozotocin. Glibenclamida, în toate cazurile, a cauzat moartea șoc cardiogen, a cărei dezvoltare a precedat-a exprimat modificări ECG, în timp ce aplicarea de șoc glimepiridă dezvoltat în doar 1/5 animale. Studii suplimentare efectuate de câinii cu pieptul deschis în timp ce le deține intracoronariană infuzie glibenclamida, gliclazida și gliperida în doze antihiperglicemici echivalente, au arătat o scădere a fluxului sanguin coronarian, creșterea rezistenței vasculare coronariene, inhibarea activității mecanice a inimii, miocard oxigen câștig extracție, reducerea nivelului de potasiu în ser, creștere moderată segment ST endocardial. Mai mult, atunci când se aplică glimepirida aceste modificări au fost mai puțin pronunțate decât în ​​mod fiabil atunci când este administrat glibenclamida și gliclazidă.

Deoarece utilizarea sulfonilureice pentru tratamentul diabetului de tip 2 nu se opresc dezbaterea cu privire la vnepankreaticheskim acțiune (periferică) sulfonilureelor. În laboratorul condus de G. Muller, a efectuat cercetări în acest domeniu de mai mulți ani. Când studierea in vitro și in vivo efect AMARE, glipizida, gliclazida și glibenclamidă la reducerea maximă glucozei din sânge și secreția minimă creștere insulină timp de 36 de ore de la administrarea acestor medicamente, sa constatat că Amaryl într-o doză de 90 mg / kg a produs o reducere maximă a glucozei sanguine cu secreție minimă insulina- glipizida la o doză de 180 mg / kg au avut cea mai scăzută activitate hipoglicemiantă și a provocat o creștere a secreției maxime de insulină - glibenclamidă la o doză de 90 mg / kg și gliclazidă într-o doză de 1,8 mg / kg, ocupă o poziție intermediară între cele două valori extreme. Curbele dinamicii în concentrațiile de insulină și glucoză în aplicarea respectivului sulfonilureice erau practic identice. Cu toate acestea, la determinarea ratei (o creștere medie a nivelului insulinei plasmatice la scăderea medie a glucozei din sânge), acești parametri au apărut inegal: Amaryl 0,03- 0,07- gliclazida și glipizide 0,11 glibenklamid0,16. Această diferență se datorează secreției de insulină mai mică: y AMARE medie nivelul insulinei plasmatice de 0,6 mU / ml, gliclazida y 1,3 y 1,6 glipizide și glibenclamidă 3,3 mU / ml (G. Muller, 2000). Cel mai mic efect stimulator asupra secreției Amara insulină Acesta oferă un risc mai mic de hipoglicemie. Așa cum arată studiile privind cardiomiocite izolate de la șobolan, efectul glimepirida saharonizhayuschy periferic se datorează influenței sale asupra exprimării transportorilor de glucoză (GLYUT1 GLYUT4 și 164 și 148%, respectiv), care a fost însoțită de o creștere a absorbției de glucoză în mușchiul cardiac (J. Eckel). Rezultatele acestor studii arată că drogurile sulfonilureice au un grad mai mare sau mai mic de severitate a unui efect periferic, dar acest efect este mai pronunțat la Amara.

Astfel, acțiunea periferică se datorează activării translocarea AMARE GLYUT4 și GLYUT1 și crește sinteza de grăsime și glicogen în țesutul adipos și muscular respectiv. Amaryl, deoarece studiile au arătat J.E. Pessin și colab. (1999) și colab., Crescută în membrana plasmatică a adipocitelor GLYUT4 cantitate de 33,5 ori, și 78 de ori insulină. Mai mult, Amaryl defosforilirirovanie GLYUT4 cauzează această condiție este enzimele cheie de stimulare a lipogenezei obligatorii (glitserin3fosfatatsiltransferaza) și glicogeneza (glicogen). Amaryl glibenclamidă, crește activitatea coeficientului de glicogen la 4550% din efectul maxim al insulinei. Simultan activitate glitserin3fosfatatsiltransferazy a crescut la 3540% din efectul maxim al insulinei. Amaryl inhibă activitatea protein kinazei A și lipoliza prin activarea tsAMFspetsificheskoy fosfodiesteraze glikozilfosfatidilinozitozolspetsificheskoy și fosfolipazei C, urmată de scăderea conținutului de cAMP în citosol. La Amara acest efect este mai mare decât cea a glibenclamidă. Influențat AMARE rata producției de glucoză hepatică, care este mediată prin creșterea fruktozo6bisfosfata conținut redus.

Astfel, gliburida și Amaryl își exercită acțiunea prin intermediul proceselor periferice defosforilarea și activarea enzimelor cheie și transportul metabolismului glucozei are loc prin intermediul fosfolipaza C. glikozilfosfatidilinozitolspetsificheskoy Amaryl are o mai mică decât alte sulfonilureice, activitatea glyukogonotropnoy.

O altă acțiune caracteristică AMARE este efectul său asupra fosforilării caveolin protein tirozin. Această proteină de membrană cu mol.m.29k0, care, împreună cu alte proteine ​​(flottilin et al.), Este localizată în anumite zone ale caveolae membranei reprezentand invaginare a membranei și sunt prezente în cele mai multe tipuri de celule (adipos, epiteliale, endoteliale, miocite și altele. ). În prezent, realizat studii pentru a clarifica semnificația biologică a caveolin. Se arată că complexele Amaryl cu celule grase Caveolin si este posibil ca acest mecanism explică specificitatea efectului Amara la creșterea utilizării glucozei în țesutul adipos.

Studiile au demonstrat la câini că administrarea intravenoasă de glibenclamidă la o doză de 0,15 mg / kg de glipizidă într-o doză de 1,5 mg / kg, a indus o creștere imediată a tensiunii arteriale, în timp ce administrarea unei doze AMARE 0,45 mg / kg nu a provocat modificări ale tensiunii arteriale (DW Landry și colab., 1992) In aceste aceeași perfuzie studii experimentale identice hipoglicemiant Activitatea dozele AMARE (2 ug / kg / min), glibenclamidă (25 mg / kg / min), sau gliclazida (500 ug / kg / min) timp de 1 minut in stanga arterei coronare descendentă a determinat o scădere a fluxului sanguin coronarian, cu o creștere a rezistenței în ea , slăbirea lucrărilor mecanice a inimii, creșterea secreției de oxigen din mușchiul inimii. Efectul asupra AMARE enumerate ratele de perfuzie au fost mult mai puțin pronunțată în comparație cu infuzie de gliclazidă sau glibenclamidă. La glibenclamid mușchiului cardiac izolat indus o creștere dependentă de doză în pragul de sensibilitate la timpul de conducere a energiei electrice și perioada refractară efectivă, scăderea capacității inimii de a automatismul. Amaryl la aceleași concentrații practic nici un efect asupra indicatorilor enumerați activității cardiace (G. BallangiPordmy și colab., 1992). Toate acestea arată că Amaryl are un efect substanțial minim asupra sistemului cardiovascular decât convențional sulfonilureice glibenclamida, glipizida sau gliclazida.

Există rapoarte de antiagregatsionnogo și efect anti-aterogen Amara. Amaryl o concentrație de 40 pM și inhibă selectiv ciclooxigenaza reduce conversia acidului arahidonic la tromboxan A2, care promovează agregarea plachetară, în timp ce glibenclamidă inhibă ciclooxigenaza, astfel 12lipooksigenazu care controlează conversia acidului arahidonic la leucotriene. Gliclazida nu are nici un efect asupra nici ciclooxigenazei sau 12lipooksigenazu (Y. Ozaki și colab., 1992).

pacienți Amar Aplicație Diabetul de tip 2 30 de minute înainte de micul dejun, sau chiar înainte de a nu a evidențiat diferențe semnificative în farmacocinetica, saharoponizhayuschee Amara, iar medicamentul este recomandat să luați înainte sau în timpul micul dejun.

Joint AMARE aplicare necontrolată sau controlată cu acid acetilsalicilic, cimetidină sau ranitidină, ramipril, blocante ale canalelor de calciu, fibrați, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau hormoni tiroidieni, practic, nu se schimbă și acțiunea farmacocinetica AMARE și sunt bine tolerate.

efect hipoglicemiant AMARE salicilați amplificate, sulfonamide, cloramfenicol, cumarine, probenecid, inhibitori de monoaminoxidază, preparate badrenergicheskimi. Medicamente cum ar fi acidul nicotinic, izoniazida, corticosteroizi, contraceptive orale, simpatomimetice, estrogenii, fenitoina, tiazide, invers, descrește de scădere a glicemiei efect AMARE și poate provoca hiperglicemie în aplicarea lor comună, iar în cazul în care se poate produce anularea lor hipoglicemie. Prin urmare, utilizarea combinată a acestor medicamente este necesară ajustarea dozei AMARE respectiv.

Amaryl se administrează o dată pe zi, la o doză de 123 mg sau 4 mg. În absența compensării metabolismului glucidic la o doză minimă (12 mg pe zi), creșterea dozelor trebuie efectuate la intervale de 710 de zile. Doza maximă recomandată este de 6 mg. Este demonstrat că eficacitatea AMARE identice atunci când primesc o anumită doză dată (dimineața) sau în aceeași doză divizată în 2 doze (dimineața și seara). Prin urmare, doza unică de medicament este preferat pentru mai multe motive (mai puțin posibilitatea de a uita de primirea celei de a doua parte a dozei, medicamentul trebuie să fie cu tine, etc). In caz de hipoglicemie, la o doză de 1 mg pe zi a medicamentului trebuie întreruptă, deoarece compensare diabet zaharat în acest caz, poate fi realizată numai prin utilizarea unui regim alimentar de exercitii fizice regulate.

Astfel, pentru tratamentul medicamentos Diabetul de tip 2 utilizează diferite antidiabetice orale (insulina sekretogeny, biguanide ca monoterapie sau tratament combinat). Trebuie avut în vedere faptul că nu este potrivit pentru utilizarea simultană a două medicamente cu același mecanism de acțiune (diferite sekretogeny). Mai preferabil, utilizați secretogenic insulină împreună cu biguanide sau sensitayzerami. În absența efectului preparatelor orale (atât în ​​monoterapie și tratamentul combinat) au necesitat transferul la insulină. Noi abordări în strategia modernă de tratament Diabetul de tip 2 Acesta este utilizarea de reglementare prandiol glucozei, precum și o terapie combinată timpurie. Pilonul de bază de tratament sunt sulfonilureice, al cărui mecanism de acțiune este suficient de bine studiate. Arsenalul endocrinologul sunt bine cunoscute și utilizate în practica clinică aproape toate 2-a generație de medicamente sulfonilureice sub formă de preparate convenționale pentru durata lor, și forme de dozare cu efect prelungit, ca urmare a acțiunii de încetinirea absorbției în intestin. De un interes deosebit este un preparat nou și original al glimepirida acțiunii prelungite (Amaryl), care are diferențe semnificative în mecanismul de acțiune hipoglicemiantă și efectul său asupra activității cardiovasculare comparativ cu medicamentele convenționale sulfonilureice, ceea ce indică cu siguranță unele dintre avantajele sale.

Referințe:

1. Rolul Campbell R K glimepirida de noi sulfonilureice in tratamentul diabetului zaharat de tip 2, Ann Pharmacother 1998 32. 10441052

2. DeFronzo R A, terapie farmacologica pentru diabet zaharat de tip 2, Ann Intern Med, 1999, 131, 281 303

3. Diabetul de control si a complicatiilor Trial Research Group Efectul tratamentului intensiv al diabetului zaharat pe dezvoltarea si progresia complicatiilor pe termen lung în diabetul zaharat dependent de insulină, N Engi J Med 1999, 329, 977 986

4. UK Prospective Diabetes Study Group / Controlul bloodglucose intensiv cu sulfoniluree sau cu insulină, comparativ cu tratamentul conventional si riscul de complicatii la pacientii cu diabet de tip 2. Lancet, 1998, 352, 837 853

5. Geisen K, Vegh A, Krause E, Papp J G, Efectele cardiovasculare ale sulfonilureice convenționale și glimepinde, Horm Metab Res, 1996, 28, 496 507

6. Mshlig M, Wolter S, P Mayer și colab, celula insulinom conține o izoformă de Ca2 + / calmodulmdependent protein kinazei 115 asociată cu vezicule ale secreției de insulină, Endocrinologie, 1977, 138, 25772584

7. Eckel J, Efectele directe ale glimepinde asupra expresiei proteinei de transportori ai glucozei cardiace, Horm Metab Res, 1996, 28, 508 511

8. AguilarBryan L, Bryan J, biologia moleculară a canalelor de potasiu adenozinei tnphosphatesensitrve, Endocr Rev 1999, 20, 101 135

9. Brecardm E, Dorschner H, Schwanstecher C. ș.a., Stoichiometria acțiunii sulfonilureice, Diabetologia, 1999, 42, supp 1. N 232, p A65

10. Ueda K, Komine J, Matsuo M. și colab, legarea ATP și MgADP în receptor sulfonilureice Cooperative este modulată de glibenclamidă, Proc Nail Acad Sci USA 1999, 96, 12681272

11. Uhde I, Toman A, Gross, Schwanstecher C, Identificarea sitului canalului Deschizător de potasiu asupra receptorilor sulfonilureice, J Biol Chem, 1999, 274, 2807928082

12. Babenco A.H., Gonzalez G, Bryan J, Situl tolbutamida al SUR1 și un mecanism de cuplare funcțională la închidere Kaip canal, FEBS Lett, 1999, 459, 367 376

13. Thomas P, Ye Y, Lightner E, Mutații ale insulelor pancreatice activă redresorului KIR6 2 de asemenea, duce la hipoglicemie familiala hypennsulinemic persistenta a copilariei, Hum Mol Genet 1996 5.18091812

14. Thomas P M, Cote G J, Wohlik N et al, Mutațiile genei receptorilor sulfonylyrea in hipoglicemie familiala persistenta hypennsulinemic a copilariei, Science, 1995, 268, 426 429

15. Nani E H. Clement K, Velho G et al, Studiile genetice ale sulfonilureice locusul genei receptorilor in NIDDM si in obezitate morbidă printre caucazieni francezi, Diabetes, 1997, 46, 688 694

16. Nani EH, Boutin P, Durand E et al, mutatii missens in celula beta insulare pancreatice redresor interior gena canal K + (KIR6 2 / BIR) un metaanalysis sugerează un rol în baza polygemc diabetului zaharat de tip II in caucazieni, Diabetologia 1998, 41, 15111515

17. Muller G, Hartz D, Punter J et al, interacțiunea diferențială a glimepinde și glibenclamidă cu (receptorul 3cell sulfonilureice I Binding caracteristici, Biochim Biophys Acta 1994 1191.267277

18. Ashcroft F M, Gnbble F M, ATPsensitive canalele K + și secreția de insulină rolul lor în sănătate și boală, Diabetologia, 1999. 42, 903 919

19. Muller G, Mecanismul molecular al msulmmimetic / activitatea sensibilizator a drue un + irliahptif iiilfnnvliirea amarvl Mol Med 2000 b, 907 933

20. Pessin J E, Thurmond D C, Elmendorf ș.a., Bazele moleculare ale traficului insulinstimulated GLUT4 veziculă, J Biol Chem, 1999, 274, 25932596

21. Andry D W et al, ATPsensitive canalului K + mediază hipotensiune arterială în endotoxemie și acidoza hypotoxic în câine lactat, J Clin Invext 1992, 89, 20712074

22. BallangiPordiny G et al, Efectul glimepirida asupra activității electrice a mușchiului inimii izolate de iepure, Arzneim Forsch./Drug Res 1992, 42 (1) 111 113

23. Ozaki Y et al, Efectele antidiabetice orale asupra funcției plachetare, Biochem Pharmacol. 1992 44 687 691

24. Groop L C, Sulfoniluree in NIIDM, Diabetes Care 1992, 15, 737 754 Vegh A, Papp J G, hemodinamic și alte efecte ale sulfonilureicele asupra inimii, Diab Res Clin Pract, 1996, 31, Suppi, S43S53