Metformin și medicamente sulfonilureice: o căsătorie de conveniență

Un studiu recent a dedicat în mod specific pentru a evalua mortalitatea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 (DZ tip 2) tratați cu terapie combinată de metformin și insulină sekretagogov distincte, a fost realizat de o echipă de cercetători de la Universitatea din Florența sub îndrumarea Dr. Edoardo Mannucci [1 ].

Acesta a fost mult timp bine cunoscut faptul că combinația de metformin cu medicamente sulfonilureice este un fel de „aur“ terapie hipoglicemiante orale standard permițând într-un anumit stadiu al bolii atinge „țintă“ a ratelor de compensare ale metabolismului glucidic la majoritatea pacienților cu diabet de tip 2 [2] (Fig. 1).

Fig. 1. Modificări ale nivelului glucozei din sange in timpul tratamentului cu glibenclamid și metformin

Este această combinație de antidiabetice orale a fost recomandat de American Diabetes Association (ADA) si Societatea Europeana pentru Studiul Diabetului în 2008, ca a doua fază a algoritmului de bază al tratamentului pacienților cu diabet zaharat de tip 2 [3]. În 2011, ADA a reafirmat relevanța aplicării acestui algoritm.

Florența studiul menționat mai sus a atras atenția medicilor datele lor că mortalitatea anuală a pacienților cu diabet zaharat de tip 2 în mod semnificativ și în mod semnificativ diferite între grupurile de pacienți tratați în asociere cu metformin, medicamente sulfonilureice sunt diferite. In mod semnificativ cea mai mare mortalitate a fost observată la pacienții tratați cu metformină și glibenclamidă, de 4 ori mai puțin de mortalitate prin combinarea de metformin și gliclazidă și de 20 de ori mai mici - cu o combinație de metformin cu glimepiridă (figura 2.).

Fig. 2. Rata anuală a mortalității pacienților cu DZ tip 2 în terapia combinată metformin și diferite tipuri de sekretagogami non-insulino

În prezent, astfel de diferente marcate in mortalitatii la pacientii cu tip 2 diabet zaharat tip cel mai adesea atribuite diferite frecvențe de apariție a hipoglicemiei cu metformin în asociere cu preparate separate sulfonilureice. Faptul că utilizarea Glibenclamida cauze de dezvoltare semnificativ mai frecvente de hipoglicemie decât utilizarea glimepiridă sau gliclazida în prezent, nu a ezitat și validate de recomandări adecvate pentru utilizarea acestor medicamente la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 [3].

Validitatea acestui tip de explicație este confirmată de faptul detectat în mod semnificativ mai hipoglicemie, în curs de dezvoltare același grad de compensare a metabolismului glucidic la pacienții diabet de tip 2 de diabet atunci când se utilizează o combinație de metformin și glibenclamidă, în comparație cu utilizarea metforminului și glimepiridă.

Din păcate, această explicație pare, nu poate fi utilizat în mod adecvat atunci când se analizează diferența dintre mortalitatea pacienților cu DZ tip 2, în asociere cu glimepiridă și metformin metformină gliclazida.

Potrivit Florence mortalitatea registru al acestor pacienți diferă între grupuri este de 5 ori. În același timp, dovezi convingătoare a unui nivel similar cu diferența de frecvență hipoglicemie atunci când se utilizează gliclazida și glimepirida nu există. Mai mult decât atât, în documentele internaționale, precum și alte medicament recomandat pentru utilizare în loc de glibenclamidă pentru a reduce riscul de dezvoltare a unor condiții hipoglicemice [3].

În acest sens, merită să reamintim faptul că sulfonilureice diferă între ele și de alți parametri. În primul rând, se înțelege capacitatea acestor agenți de a influența procesul de adaptare la ischemie a celulelor miocardice, așa-numitul proces de „precondiționare“ [4].

Datele privind natura acestui proces au acumulat în ultimii 30 de ani, iar acum idei despre ea sunt oarecum diferite de cele predominante la începutul anilor '90.

De la mijlocul anilor '80 a devenit cunoscut faptul că efectele cardiovasculare ale medicamentelor sulfonilureice sunt direct legate de impactul lor asupra canalelor de potasiu dependente de KATF în sarkolemalnyh (exterior) myocardiocytes membrane [5, 6]. Apoi, sa sugerat că deschiderea acestor canale joacă un rol important în dezvoltarea adaptării metabolice miocardic la ischemie tranzitorie. Said Termenul „precondiționare“, acest fenomen este un mecanism de protecție a miocardului, care este activat în timpul unuia sau mai multor episoade subletale scurte de ischemie și protejează miocardul împotriva deteriorării în timpul perioadelor ulterioare de reducere a oxigenului în țesutul miocardic.

Toate medicamentele sulfonilureice sunt capabile de închidere canale dependente de KATF celulelor beta, provocând o creștere a secreției insulină din pancreas. În prezența în structura anumitor grupe chimice ale acestora unele medicamente sulfonilureice poate comunica de asemenea cu canale dependente de celulele KATF cardiovasculare, ceea ce duce la închiderea acestora și cauzând schimbări nefavorabile în adaptarea proceselor metabolice la ischemie miocardică [7, 8]. Acest lucru explică motivul pentru deteriorarea prognosticului coronariene atunci când primesc pacienții sulfonamide cu diabet zaharat de tip 2 cu boală arterială coronariană severă (CAD).

KATF se hrănește cu membrana internă a mitocondriilor ale miocardului au fost deschise în 1992 și a studiat extensiv în următorii ani. S-a constatat că deschiderea canalelor KATF mitocondriale protejeaza inima de contracturi ischemice și îmbunătățește post-ischemică de recuperare funcțională [9, 10].

Ca urmare, datele de interes cercetătorilor „precondiționare“ mecanisme de dezvoltare a trecut de la canalele KATF sarkolemalnyh in canalele KATF mitocondriale. Sa constatat că canalele KATF mitocondriale sunt principala componenta de cai de semnalizare care inițiază dezvoltarea „precondiționare“.

Astfel, prin 1997 a devenit cunoscut faptul că rolul principal în reglementarea „precondiționare“ procesul de joc mitocondriale miocardic (mitogen-KATF) canale, mai degrabă decât sarkolemalnye credea anterior. S-a demonstrat că-KATF deschis canale dependente de mitogen joacă un rol cardioprotector important în timpul tuturor fazelor de ischemie-reperfuzie a miocardului [11].

Fig. 3. Efectul medicamentelor pe canalele KATF-mitogen sulfonilureic

Fig. 4. Efectul glibenclamidă pe un proces de „precondiționare“

Mai târziu, sa constatat că, deoarece blocurile glibenclamidă sarkolemalnye și dependente de mitocondrial myocardiocytes canale KATF (Fig. 3), care explică pe deplin efectul său negativ asupra proceselor de „preconditionare“ detectată în condiții clinice (Fig. 4).

sunt detectate date cu privire la efectul gliclazidei asupra canalelor mitogen-KATF-dependente până în prezent nu a reușit, dar evaluarea experimentală a impactului său asupra activității cardiomiocitelor omului a demonstrat că procesul de „preconditionare“ nu este rupt în doze mici, dar în doze mari - este blocat (Figura 5. ).

Glimepirida a fost singurul sulfonilureea medicament care în nici un caz nu blochează canalele mitogen-KATF-dependente și în condiții clinice menținute în proces normal „precondiționare“ în miocardul ischemic (Fig. 6) [12-15].

Fig. 5. Efectul glibenclamidă și gliclazidă la „precondiționare“ în cardiomiocite umane

Fig. 6. Efectul glimepiridei într-un proces de „precondiționare“

Deschiderea canalelor KATF a contribuit enorm la dezvoltarea de cardiologie si endocrinologie. Fără înțelegerea proceselor de cardioprotecie imposibil de chirurgie cardiaca moderne, dezvoltarea de farmacologie clinică a bolii coronariene si insuficienta circulatorie. Diabetologie este inseparabilă de înțelegerea modernă a proceselor secreției de insulină și acțiuni ale ambelor medicamente tradiționale și noi antidiabetic.

Folosind conceptele de hipoglicemie și „precondiționare“ vă permite să explice în mod adecvat rezultatele Florența Registrului și să ajungă la o concluzie cu privire la motivele pentru combinația de metformină a marcat cea mai mare siguranță și glimepiridă sub controlul metabolismului glucidic la pacienții diabet de tip 2 de diabet, CHD.

metformina Disponibilitate farmacie piață Rusia (Gliformin "Akrikhin" - Glucophage, "Nycomed" - Siofor, "Berlin-Chemie" - Metformin-Richter, "Gedeon Richter", etc ...) și glimepiridă (Amaryl, „Sanofi-Aventis „- Glemaz, Bago Diamerid Automobile de Grupa“ Akrikhin „) deschide posibilitatea de prevenire eficientă și sigură a complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu boală arterială coronariană.

O căsătorie de conveniență - este, în primul rând, o alegere rațională a unui partener. Sociologii susțin că aceasta este una dintre formele cele mai durabile de căsătorie. Din punct de vedere al societății este cel mai important lucru. Desigur, atașamentul emoțional întărește și mai mult o astfel de uniune. Posibilitatea de utilizare în tratamentul drogurilor raționale produse în Rusia, probabil, înrudită cu sentimentele de afecțiune într-o căsătorie de conveniență.

literatură

Monami M., Luzzi C., Chiasserini V., Lamanna C., Chiasserini V., Addante F., Desideri C. M., Masotti G., Marchionni N., Mannucci Edoardo. Mortalitatea de trei ani la pacienții diabetici tratați cu diferite combinații de secretagogi de insulină și metformin // Diabet Metab Res Rev. 2006 22: 477.

Garber A. J., Donovan Jr. D. S., Bruce S., Park J. S. Eficacitatea tabletelor gliburidă / metformin, comparativ cu monoterapia inițială în diabetul zaharat de tip 2 // J Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88: 3598 - 3,604.

Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. și colab. Managementul medical hiperglicemiei în diabetul de tip 2: un algoritm de consens pentru inițierea și ajustarea tratamentului // Diabetes Care. 2008 31: 1-11.

Noma A. ATP reglementate K-canale în mușchiul cardiac // Nature. 1983- 305: 147-148.

Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. precondiționare cu ischemie: o leziune celulară letală delayof în miocardul ischemic // Circulation. 74 1986: 1124-1136.

Gross G. J., Auchampach J. A. Blocarea canalelor de potasiu sensibile la ATP previne precondiționare miocardică la câini // Circ. Res. 1992), 70, 223-233.

Auchampach J. A., Grover G. J., Gross G. J. Blocada precondioning ischemice la câini prin roman ATP dependent de potasiu canal antagonist de sodiu 5-hidroxidecanoat // Cardiovasc. Res. 1992, 26, 1054-1062.

Garlid K. D., Paucek P., Yarov-Yarovoy V. și colab. Efectele cardioprotectoare ale diazoxid și interacțiunea cu canalele de K- sensibile la ATP mitocondrial // Circ Res. 1997- 81: 1072-1082.

Liu Y., Sato T., O'Rouke B., canalele de potasiu Marban E. mitocondrială ATP-dependente: efectori noi de cardioprotectie? // Circulație. 1998- 97: 2463-2469.

Patel D. J., Purceii H., Fox K. M. Cardioprotection prin deschiderea Katpchannel in angina instabila: aceasta este o manifestare clinică a precondiționare miocardic? Rezultatele unui studiu randomizat cu nicorandil // Eur Heart J. 1999- 20: 51-57.

Garlid K. D., Dos Santos P. și colab. transportul de potasiu mitocondriale: rolul K sensibil la ATP mitocondrial + canal funcției cardiace și cardioprotectiei // Biochimica et Biophysica Acta. 2003, 1606, 1-21.

Tomai F. și colab. Efectele canalului KATP blocării prin glibenclamid pe warm-up // Eur Heart fenomenului J. 1999, 20: 196-202.

Mocanu M. M., Maddok H. L., Baxter G. F. și colab. Glimeppiride, o sulfoniluree roman, nu anulează o protecție miocardică fie asigurată de precondiționare ischemică sau diazoxidului // Circulanion. 2001: 103: 3,111-3,116.

Nagashima K., Takahashi A., Ikeda H., Hamasaki A., Kuwamura N., Yamada Y., Seino Y. și sulfoniluree agenți hipoglicemici non-sulfanylurea: proprietăți pharmachological și selectivitate tisulară // cercetare Diabet si practica clinica. 2004, 66 S, S75-78.

Quast U., Stephan D., Bieger S., Russs U. Impactul ATP-Sensitive K + Canalul Subtip Selectivitatea Secretagoge pentru Insulina coronariana vasculatura si miocardului // diabet. 2004, 53 (Suppl 3): S156-164.

O. Alexandrov, MD, profesor

FGBU Endocrinologie Centrul de Cercetare al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, Moscova