Noi opțiuni de tratament pentru complicații diabetice

Complicațiile diabetului zaharat (DM) rezultă din acțiunea directă a hiperglicemiei (neuropatie, retinopatie, nefropatie, microangiopatie), formarea lor depinde de durata perioadei sale. numărul de pacienți este în creștere rapidă în ultimele decenii diabet ( „Epidemic diabetului zaharat“) este o „intinerire“ a diabetului zaharat de tip 2, speranța de viață a pacienților în condiții de creștere hiperglicemie. În acest context, în ciuda tuturor progreselor Diabetology legate de controlul jeun nivelurilor glicemiei postprandiale și glicohemoglobinei, complicațiile diabetului sunt una dintre principalele probleme pentru practicieni.

Potrivit OMS, în lume în fiecare an 3,2 milioane de decese asociate cu complicații diabet. Pentru o lungă perioadă de timp a existat un punct de vedere cu privire la necesitatea de a atinge numere de glucoză din sânge țintă au observat pacientul pentru prevenirea și tratamentul complicațiilor tardive ale diabetului zaharat. Mai multe studii bazate pe eșantioane mari de pacienți cu diabet zaharat de lungă durată, a pus la îndoială loialitatea unei astfel de declarații. În orice caz, redus la valori de 6.4-6.9 HbA1c% nu a afectat riscul de infarct miocardic sau accident vascular cerebral [7,8,25]. Perena pacienți cu diabet zaharat de păstrare într-o stare de euglycemia aproape reduce riscul de complicații ale diabetului zaharat, probabil din cauza acțiunilor mecanismului „hiperglicemice“ memoriei [34]. Un bun control al diabetului zaharat este o prioritate in tratamentul pacientilor cu boala, dar este clar că un tratament suplimentar, care va preveni dezvoltarea complicațiilor diabetului și pentru a reduce aspectul lor.

În 2001, omul de știință american Michael Brownlee într-un articol publicat in revista Nature, rezumate datele experimentale și clinice cu privire la baza moleculara si biochimice a patogeneza polineuropatiei diabetice (DPN) [21]. El a identificat mecanisme specifice ale tulburărilor metabolismului glucidic care apar în primul rând datorită efectului liber superoxid radical asupra structurilor mitocondriale care duc la lezarea fibrelor nervoase si vase de sistem microcirculator. În 2003, o echipă de cercetători germani și americani a publicat rezultatele studiilor experimentale, dezvoltarea teoriei lui M. Brownlee, care a luat forma subțire finală. Sa demonstrat că un efect suplimentar asupra tulburărilor metabolice în timp ce DPN prin transcetolază activarea enzimelor prin tiamină [32]. In 2005, M. Brownlee rezumate rezultatele studiilor experimentale și clinice ale patogeneza complicațiilor tardive ale diabetului in lecturi Bentingskoy [22].

Se crede în prezent că, în formarea proceselor patologice în endoteliu, a vasculare de perete și nervoase fibre cu rol principal DPN nu a cauzat calea de activare hiperglicemiei poliolic metabolismului glucozei și utilizarea glucozei cale blocada geksozoaminovogo cu acumularea de produse intermediare ale metabolismului, in special de glucoza-6-fosfat și gliceraldehid-3-fosfat. Creșterea concentrației de produse intermediare ale metabolismului declanșează activarea protein kinazei C, și o cantitate mare de AGE (produse avansate Glicated End sau produse finite glicare), ceea ce duce la perturbarea structurilor reacții endoteliul și funcțiile celulelor nervoase, de exemplu curent axoplasmatic. Motivul pentru blocarea metabolismului glucozei este activarea polimerazei specializate (PARP), care apare ca răspuns la distrugerea ADN-ul mitocondrial al unuia dintre radicalii liberi cei mai activi - superoxid. Este stresul oxidativ, din care cauza la pacienții diabetici este formarea unui număr mare de radicali liberi, pe fondul slăbiciunii propriului său sistem antioxidant (reducerea enzimelor antioxidante), este responsabil pentru metabolismul glucozei afectata in citoplasma celulelor.

Această teorie este susținută de fapte, confirmând dependența momentului fluxului de numerar la pacienții cu diabet zaharat de la polimorfismului anumitor gene. S-au găsit o asociere de termeni DPN de polimorfismul genelor mitocondriale si endoteliale superoxid dismutază și gena PARP, care este de acord bine cu ideea rolului conducător al formării superoxid mitocondriale în complicațiile tardive ale diabetului [41,50]. Reducerea anomalii metabolice in celulele diferitelor organe in diabetul zaharat poate fi atins prin corectarea stresului oxidativ, cum ar fi antioxidanți sau reducerea intermediarilor de conținut utilizarea glucozei prin tiamina. Tiamina este singura enzimă transcetolază activator, care emite metabolismul intermediar al glucozei prin pentozo produselor fosfat de șuntare [32].

În 1929, medicul olandez H. Aikman (Ch. Eijkman) a câștigat Premiul Nobel pentru descoperirea cauzei beriberi bolii, în care a fost revelat polineuropatie severă - o lipsa de tiamina (vitamina B1). Tiamina este utilizat pe scară largă de zeci de ani pentru tratamentul diferitelor boli ale sistemului nervos periferic [3-5]. Inconvenientul aplicate principali compuși tiamina este biodisponibilitatea lor orală scăzută, datorită distrugerii tiaminei solubil în apă thiaminase intestin. Absorbția de doze mari de tiamină solubil în apă are loc prin difuziune pasivă, astfel încât nu există nici un efect doză-răspuns prin includerea mecanismului de saturație. livrare tiamina solubil în apă în citoplasmă este insuficientă datorită slabă penetrare prin straturile lipidice ale membranei celulare. Aceste dezavantaje sunt lipsite de compuși liposolubili tiaminei sunt absorbiți în intestinul subțire în funcție de doză, fără a fi distruse thiaminase și pătrunde cu ușurință în citoplasmă prin membrana celulelor [19,29]. Dat fiind faptul că tratamentul este doze suficient de mari doar eficiente de tiamină, cu concentrația ridicată în sânge și ajunge citoplasmă celulelor, liposolubilă tiamina au netăgăduit avantaje în comparație cu omologii lor solubile [57].

Tiaminei liposolubil a fost deschisă în 1954 în Japonia. Acest lucru a avut loc în timpul încălzirii extract de usturoi proaspăt în mediu alcalin suplimentat cu tiamina. Din conținut în usturoi și Allicinul apărut derivat termostabil tiaminei vitamina B1 liposolubile. A creat o mulțime de solubile în grăsimi diferite tiamină, întregul grup de ei a fost numit „allitiaminy“. Laboratoarele Sankyo Company a fost sintetizat liposolubil tiamina (benfotiamină - S-benzoylthiamine-O-monofosfat), care după administrare orală are cea mai mare biodisponibilitate în comparație cu alți derivați de tiamină liposolubil a avut o siguranta excelenta si [28,30]. Benfotiamină mai bine decât altele allitiaminov intră nervii periferici. Studiile de biodisponibilitate comparată benfotiamină și tiamina solubil în apă, a arătat că cea mai mare benfotiamină asigură concentrația substanței în plasmă, celulele roșii din sânge, lichid cefalo-rahidian, ficatul, nervii periferici și un timp mai lung este stocat în organism [19,47].

Benfotiamină realizează efectul datorită diferitelor mecanisme de acțiune asupra formării stărilor patologice, crește activitatea transcetolază. - o enzima care regleaza metabolismul glucidic, care normalizeaza continutul intermediarilor metabolismului glucozei prin activarea șuntului fosfat pentozo [52] Activitatea transcetolază poate crește semnificativ doze mari când benfotiamină. Aceasta reduce activitatea protein kinazei C și producerea de oxid nitric sintazei endoteliale și endotelina-1 scade factorul de transcripție nucleară kB (NFkB). Un important benfotiamină atunci când se administrează este de a reduce conținutul metilglioxal în citoplasmă celulelor, care reacționează cu grupările amino libere de proteine, ceea ce duce la formarea de produse excesive finale glicozilare (AGE) [53]. AGE sunt responsabile pentru formarea disfuncției celulelor, dezvoltarea proceselor inflamatorii și a patologiei vasculare. Benfotiamină reduce, de asemenea modificări datorate activării căii de utilizare a glucozei poliol, în primul rând datorită epuizării conținutului glutation enzimelor antioxidante redus și acumularea de sorbitol [17]. Benfotiamină îmbunătățește semnificativ starea celulelor endoteliale datorită normalizarea replicarea lor și activitatea lor în reducerea apoptozei [14,44,49], inhibă acțiunea fosfatazelor responsabile pentru moartea celulelor endoteliale prin hiperglicemie [27]. Prin activarea transcetolază în celulele roșii din sânge și aparate glomerular benfotiamină protejeaza rinichii de la un prejudiciu datorită hiperglicemiei și previne dezvoltarea nefropatiei diabetice [11,39]. Conținutul AGE în rinichi, retina, nervul sciatic, iar plasma este crescut de 2-4 ori, și poate fi normalizat folosind benfotiamină [35].

deficit de tiamina este văzut la mulți pacienți cu DPN. [54] Rezultatele sindrom de malabsorbtie la o scădere a conținutului celulelor tiamină și plasmă, după o intervenție chirurgicală la nivelul stomacului și intestinului, dezvoltând astfel polineuropatie [37]. În toate cazurile, atunci când conținutul de plasmă și citoplasmei tiamina redusă, rețetele care conțin benfotiamină, reduce manifestările clinice polineuropatia, imbunatatirea pacientilor.

Este important de remarcat rolul altor substanțe neurotropă - piridoxina (B6), în timpul „glicozilarea târziu“ în blocarea formării de produse finale avansate de glicoliza (AGE). Piridoxina este implicată în sinteza neurotransmițătorilor cheie - serotonina si norepinefrina, de asemenea, in metabolismul proteinelor. aplicație complexă a benfotiamină și piridoxina creează premise pentru recuperarea efectivă a funcției nervului periferic. Deoarece ambele substanțe blochează CPG, preparatul Milgamma kompozitum (100 mg benfotiamină și 100 mg piridoxină) poate fi considerat pe bună dreptate blocante neurotrope reprezentative CPG.

Este important pentru clinicieni care folosesc in preparatele lor practica care conțin benfotiamină este lipsa de rapoarte de la oricare din interacțiunea cu alte medicamente. De asemenea, în literatura de specialitate nu există nici un indiciu cu privire la posibilitatea de a utiliza efectul toxic al dozelor mari de benfotiamină (600 mg).

Benfotiamină utilizat pentru tratamentul complicațiilor tardive ale diabetului, care se bazează pe rezultatele studiilor experimentale și datele studiilor clinice controlate. In 1996, sa arătat că doze mari de benfotiamină pot inhiba formarea de AGE în celule la animale experimentale și la oameni [20]. In actiune 2001 g. Benfotiamină a relevat formarea AGE in nervilor periferici de șobolani cu diabet streptozotocin și se arată că benfotiamină reduce methylglyoxal [49]. Benfotiamină reduce hipoperfuzie si imbunatateste oxigenarea tesuturilor, reface endoteliul vasodilatație și inhibă apoptoza [15]. Examinarea pacienților cu DZ tip 2 este detectat că benfotiamină recepție previne dezvoltarea disfuncției endoteliale în vasele sanguine și stresul oxidativ după ingestia de alimente prăjite care conține o cantitate mare de AGE. În 2003, în experimentul arătat capacitatea de a activa benfotiamină transcetolază, reduce conținutul produselor intermediare ale metabolismului glucozei, traducându-le în pentose shunt-eritrozny [32]. În ciuda faptului că scăderea nu semnificativă în activitatea transcetolază diabet zaharat, comparativ cu norma, atribuire tiamină a dus la activarea enzimei de 2,5 ori. În prezent, principalul medicament benfotiamină patogenic pentru tratamentul complicatiilor tardive ale diabetului zaharat.

Eficacitatea Milgamma kompozitum DPN investigat la pacienții tratați cu ea de 1 comprimat de 3 ori / zi. timp de 6 săptămâni. După un curs de tratament a redus semnificativ severitatea tuturor simptomelor testate pozitiv neuropatica (durere, amorțeală, parestezii, extremități reci), sensibilitate la vibrații îmbunătățită și inervație vegetativă (scad tahicardie, latență, creșterea variabilitatea ritmului cardiac, amplitudinea cauzată de reacția pielii simpatic). [2] Îmbunătățirea semnificativă a funcției nervilor somatice și vegetative a început cu a treia săptămână. tratamentul [1,6].

In studiul BEDIP (benfotiamină în tratamentul Diabetic Polineuropathy) timp de 3 săptămâni. 20 DM pacienți cu DPN preparate benfotiamină 400 mg, 20 pacienți - placebo. În timp ce luați benfotiamină a scăzut în mod semnificativ manifestări clinice polineuropatie, in primul rand durere [33]. Rezultatele arată că, chiar și o scurtă terapie benfotiamină poate îmbunătăți starea pacienților cu DPN.

Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo BENDIP (BENnfotiamine în Diabetic Polineuropathy) primul grup (55 pacienți) cu DPN au primit 300 benfotiamină mg pe zi, 2 (57 pacienți) - mg benfotiamină 600, 3-I (53 pacienți) - un placebo [48]. Simptomele neuropatice pozitive (scăderea numărului de plângeri de durere, arsură, amorțeală, furnicături și înțepături „ace“) observată atunci când se utilizează doze de 300 și 600 mg benfotiamină. O reducere semnificativa a simptomelor neurologice de polineuropatie (forță musculară, reflexe, sensibilitate), în a 6-a săptămână. comparativ cu nivelul de fond a fost observată la 1 si 2 grupe, semnificativ diferite de grupul placebo, dar eficiența dozei de 600 mg a fost mai mare (p<0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типа (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы данного препарата 300 мг/сут. оказалась достоверно выше, чем 150 мг/сут. по влиянию на неврологический дефицит.

Anumite reper în posibilitatea folosirii benfotiamină in scop profilactic pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor tardive ale diabetului oferă un studiu pilot de nouă pacienți cu tip 1 diabet, nu au avut nici complicatii pe termen lung ale bolii, care în 28 de zile au fost obținute simultan benfotiamină (300 mg, de 2 ori / zi .) și &alfa - acid lipoic (. 600 mg, de 2 ori / zi) [26]. Tratamentul a fost o creștere a activității enzimei transcetolază de 2-3 ori, ceea ce a dus la o scădere a menținerii AGEs intracelulare și reduc utilizarea glucozei geksozoaminovogo mod. Mai mult, studiul a subliniat oportunitatea aplicării simultane a medicamentelor la pacienții cu diabet &alfa - acid lipoic și benfotiamină, fiecare dintre care acționează asupra diferitelor mecanisme de afectarea metabolismului în DPN.

În cazul în care dezvoltarea bolii diabetice în sistemul microcirculației este determinarea cauzei retinopatie si pierderea vederii, chiar orbire. Retinopatia diabetică este asociat cu un conținut crescut de AGE în retina și activarea protein kinazei C ca indicatori ai formării stresului oxidativ. Ca urmare, pacienții cu diabet zaharat de orbire apare de 25 de ori mai frecvent decât în ​​populația generală. În activitatea experimentală E. Beltrame și colab. [12,13] au arătat că modificările celulelor retiniene sunt rezultatul glicare a proteinelor și a depozitelor extracelulare pot fi reduse prin utilizarea benfotiamină. S-a constatat că utilizarea acestuia reduce severitatea apoptozei în celulele retiniene și reduce conținutul lor în AGE [14,38]. Experimentul arată că blochează benfotiamină principalele mecanisme ale patologiei celulare in hiperglicemie si previne dezvoltarea retinopatiei [32]. Benfotiamină capabil sa reduca in severitatea procesului apoptozei celulelor retiniene, care este intarita cu hiperglicemie si pentru a preveni dezvoltarea acestuia [14,16]. Rezultatele acestor studii indică faptul că benfotiamină și piridoxină (Milgamma kompozitum) pot fi utilizate pentru a preveni sau întârzia progresia deschidere și microcirculatorii tulburările la nivelul retinei pacientilor cu diabet zaharat.

Conținut redus de plasmă tiamină la pacienții diabetici conduce la activitate redusa si activitatea de transcetolază căii fosfat pentozo de utilizare a metabolismului glucozei produse intermediare, care reprezintă baza pentru dezvoltarea patologiei celulare in diabetul zaharat. Reducerea conținutului de tiamină în plasmă găsit în studii experimentale la șobolani cu diabet streptozotocin și în studiile clinice (Study UK Essex) la pacienții cu tip 1 și 2, care este asociat cu clearance-ul renal ridicat de tiamină [10,11]. Se crede că, în condițiile de activare a hiperglicemiei glicolizei geksozaminovogo cale duce la perturbarea funcției transportoare oferind reuptake tiamină în tubii renali proximali. [27] Studiile efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 1, a aratat o reducere a nivelului de tiamina plasmatice la 86% dintre pacienți (p<0,001) по сравнению со здоровыми людьми, причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше (p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, ее не имевшими [11]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина (Мильгамма композитум) имеет отчетливые перспективы.

deficit de tiamina, evidențiată prin măsurarea nivelului de concentrare a transcetolază în celulele roșii din sânge, apare la pacienții cu insuficiență renală cronică. Este în acest grup de pacienți cu dezvoltare polineuropatie [37]. Sa demonstrat că administrarea pacienților benfotiamină chiar stadiu terminal insuficienta renala duce la concentratii crescute de difosfat tiamină și activitatea transcetolază în celulele roșii din sânge. In studiu 40 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au aratat ca benfotiamină atunci când au primit o doză de 300 mg / zi. timp de 12 săptămâni. reduce semnificativ ușor crescută excreția de proteină în urină [14]. medicii olandezi din cadrul EBM studiat efectul benfotiamină administrarea unei doze de 300 mg de 3 ori / zi. la disfuncție renală severă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 si nu s-au exprimat imbunatati proteine ​​urinare [16]. Este posibil ca, în stadiul avansat al nefropatiei diabetice, utilizarea benfotiamină poate îmbunătăți funcționarea aparatului glomerulare.

Din perspectiva medicamentului Milgamma kompozitum interesante rezultatele studiilor experimentale în care șoarecii au fost injectați cu doze mari de benfotiamină DM și a arătat o reducere a stresului oxidativ în miocardul ventriculului stâng și a îmbunătățit contractilitatea miocardica [24,56]. Intr-un alt studiu, cardiomiopatia diabetică indusă de înaltă hiperglicemie au confirmat că benfotiamină reduce disfuncția diastolică, reduce apoptoza cardiomiocitelor previne procesele de boli cardiace și dilatarea ventriculului stâng [16]. Aceste date deschide noi perspective privind utilizarea benfotiamină în tratamentul pacienților cu diabet zaharat.

Utilizarea unui Milgamma kompozitum preparat conținând benfotiamină de mare doză terapeutică și piridoxină motivată efectul medicamentului asupra mecanismelor patogenice a complicațiilor tardive la diabet. Numeroase studii în cadrul medicinii bazate pe dovezi a demonstrat eficacitatea clinică a medicamentului Milgamma compositum în DPN, retinopatie și nefropatie.

literatură

1. Vertkin AL, Gorodetsky VV Beneficii benfotiaminsoderzhaschih medicamente în tratamentul polineuropatiei diabetice // Farmateka. Număr 2005. 10. pp 1-6.

2. Sadekov RA, Danilov AB, Vein AM Tratamentul polineuropatiei diabetice Milgamma 100 // Revista de Neurologie si Psihiatrie. Număr 1998. 9. S. 30-32.

3. Strokov IA, linii de KI, Albekov JS Benfotiamină în practica clinică // Medicul curant. Număr 2009. 11. pp 56-61.

4. Linii IA Akhmedzhanova LT, OA Solokha Utilizarea unor doze mari de vitamine B in neurologie // Pacientul dificil. Număr 2009. 10. pp 17-22.

5. Strokov IA, linii de KI, Albekov JS Tiamina și benfotiamină în tratamentul complicațiilor tardive ale diabetului zaharat // Doktor.Ru. Număr 2009. 6. Partea 2. pp 14-18.

6. Markin OA Semnificația formei de dozare și calea de administrare de vitamine B pentru tratamentul eficient al polineuropatiei diabetice // farmacologie clinica si terapie. Număr 2003. 2. S. 6-9.

7. ACCORD. Efectul glucozei intensive de scădere în diabetul zaharat de tip 2 // N Engl J Med. 2008.Vol. 358. P. 2545-2559.

8. avans. Controlul intensiv al glucozei din sânge și vasculareoutcomesin pacienți cu diabet zaharat de tip 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 358. P. 2560-2572.

9. Alkhalaf A., Klooster A., ​​van Oeveren W. și colab. Un dublu-orb, randomizat, studiu clinic controlat cu placebo privind tratamentul benfotiamină la pacienții cu nefropatie diabetică // Diabetes Care. 2010 Vol. 33 (7). R. 1598-1601.

10. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. și colab. starea Tiamina și riscul de declin precoce funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 98.

11. Babaei-Jadid R., Karachalias N., AhmedmN. și colab. Prevenirea nefropatiei diabetice incipiente prin tiamina doze mari și benfotiamină // diabet. 2003. Voi. 52. P. 2110-2120.

12. Beltramo E., Pomero F., Allione A. și colab. adeziune pericite este afectata pe matricea extracelulară produsă de celulele endoteliale în concentrații mari de hexoză // Diabetologia. 2002. Voi. 45. P. 416-419.

13. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F. și colab. Un studiu de viabilitate pericyte cappollary pe matricea extracelulară produsă de celulele endoteliale in glucoza // Diabetologia. 2003. Voi. 46. ​​P. 409-415.

14. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. și colab. Tiamina si benfotiamină previn apoptoza crescută în celulele endoteliale și pericite cultivate in glucoza // Diabet Metab. Res. Rev. 2004. Voi. 20. P. 330-336.

15. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. și colab. Tiamina si benfotiamină normaliza apoptoza pericite retiniene umane pe glucoză ridicată matrice extracelulara // Diabetologia. 2008. Vol. 51. Suppl. R. 1. 97 (abstr).

16. Beltramo E., Nizheradze K., Berrone E. și colab. Tiamina și benfotiamină previn appoptosis indusă de înaltă glucoză condiționată matricei extracelulare în pericite retiniene umane // Met Diabetes Res. Rev. 2009. Vol. 25 (7). P. 647-658.

17. Berrone E., Beltramo E., Solimine C și colab. Reglementarea glucozei intracelulare și calea poliol de tiamină și benfotiamină în celulele vasculare cultivate în glucoză ridicată // J. Biol. Chem. 2006. Voi. 281. P. 9307-9313.

18. Evaluarea Bitsch R. Biodisponibilitatea a benfotiamină lipofil comparativ cu un derivat de tiamină solubil în apă // Ann. Nutr. Metab. 1991. Voi. 35. P. 292-296.

19. Booth A.A., calif R.G., Hudson B.G. pirofosfat de tiamină și piridoxamină inhibă formarea de produși finali antigenici glicare avansate: comparație witn aminoguanidină // Biochem.Biophys.Res.Comm Comm. 1996. Voi. 220. P. 113-119.

20. Brownlee M. Biochimie si biologie celulara moleculara a complicațiilor diabetice // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.

21. Brownlee M. pathobiology complicațiilor diabetice. Un mecanism unificator // diabet. 2005. Voi. 54. P. 1615-1625.

22. Ceylan-Isik A.F., Wu S, Li Q. și colab. benfotiamină doză mare rescues disfuncția contractilă cardiomiocitelor în induse de streptozotocină diabetul zaharat // J. Appl Phisiol. 2006. Voi. 100. P. 150-156.

23. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. și colab. Controlul glucozei și complicațiile vasculare la veterani cu diabet zaharat de tip 2 // N. Engl. J. Med. 2009.Vol. 360. P. 129-139.

24. Du X., Edelstein D., Brownlee M. benfotiamină oral plus acid alfa-lipoic normalizează cai cauzatoare complicatie in diabetul zaharat de tip 1 // Diabetilogia. 2008. Vol. 51. P. 1930-1932.

25. Du Y., Kowluri A., Kem T.S. PP2A contribuie la endoteliale moarte in glucoza: inhibarea de către benfotiamină // Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol. 2010 Vol. 299 (6). R. 1610-1617.

26. Fujiwara M. Allithiamine și proprietățile sale // J. Nutr. Sci Vitaminol (Tokyo). 1967. Vol. 22. P. 57-62.

27. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. și colab. Benfotiamină accelerează vindecarea membrelor diabetice ischemice la șoareci prin protein kinaza B potențare / Akt mediată de angiogeneza și ingibition apoptozei // Diabetologia. 2006. Voi. 49. P. 405-420.

28. Greb A., Bitsch R. Comporative biodisponibilitatea diferiților derivați tiamină după administrarea orală // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Voi. 36. P. 216-221.

29. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. și colab. // blocuri benfotiamină trei căi majore de deteriorare hiperglicemice și previne retinopatia diabetică expirimental // Nature Med. 2003. Voi. 9. P. 1-6.

30. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. benfotiamină în tratamentul polineuropatiei diabetice - trei saptamani, randomizat, studiu pilot controlat (studiul BEDIP) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Voi. 43. P. 71-77.

31. Holman R.R., Paul S. K., Bethel M.F. și colab. 10 ani de urmarire a controlului intensiv al glucozei în diabetul zaharat de tip 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. P. 1577-1589.

32. Karachalias N., Babaei-Jadidi R., Rabbani N. și colab. A crescut de proteine ​​daune in renale glomeruli, retina, nervul, plasmă și urină și prevenirea fenomenului de tiamină și terapia benfotiamină într-un model de sobolan de diabet // Diabetologia. 2010 Vol. 53 (7). R. 1506-1516.

33. Katare R.G., Caporali A., Oikawa A. și colab. Vitamina B1 analog benfotiamină previne disfuncția diastolică indusă de diabet si insuficienta cardiaca prin Akt / Pim-1 mediată cale de supraviețuire // Circ. Inima Fail. 2010 Vol. 3 (2). P. 294-305.

34. Koike H., K. Mișu, Hattori N. și colab. Postgastrectomie polineuropatia cu deficit de tiamina // J. Neurol. Neurosurg Psihiatrie. 2001. Vol. 71. P. 357-362.

35. La Selva M., Beltramo E., Pagnozzi F. și colab. Tiamina corectează replicarea întârziată și scăderea producției de lactat și de glicare avansate în celulele retinei produse finite și ombilicale bovină venă endoteliale cultivate în condiții de mare de glucoza // Diabetologia. 1996. Voi. 39. P. 1263-1268.

36. Larkin J. R., P. J. Thornalley glucoză ridicată determină o scădere a expresiei transportorilor tiamină în celulele epiteliale tubilor proximal umane in vitro // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 97.

37. Leibson C. L., Rocca W.A., Hanson V.A. și colab. Riscul de dementa in randul persoanelor cu diabet zaharat: un studiu de cohorta populatie pe baza // Am. J. Epidemiol. 1997. Voi. 145. P. 301-308.

38. Nikitin A.G., Chudakova D. A., Strokov I.A. și colab. Leu54Phe și Val762Ala polimorfismul poli (ADP-riboză) polimerazei genei-1 sunt asociate cu polineuropatia diabetică tip rusesc 1 pacientii diabetici // Diabet Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79 (3). P. 446-452.

39. Pomero F., Molinar Min A., La Selva M. și colab. Benfotiamină este similar cu tiamină în corectarea defectelor celulelor endoteliale induse de glucoza // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135-138.

40. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S. și colab. Terapia tiaminei în doze mari pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie: un, controlat cu placebo studiu randomizat, dublu-orb pilot // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 208-212.

41. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie - Breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt. 2002. Voi. 14/15. P. 40-43.

42. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. și colab. biodisponibilității comparativă a preparatelor două vitamina B1: benfotiamină și tiamina mononitrat // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. Voi. 52. P. 773-788.

43. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. și colab. Benfotiamină în polineuropatia diabetică (BENDIP): rezultatele unui, dublu orb, controlat cu placebo studiu clinic randomizat // Exp. Clin. Endocrinil. Diabetul zaharat. 2008. Vol. 116. P. 1-6.

44. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. și colab. Eficacitatea benfotiamină față de tiamină asupra funcției și glicare produse ale nervilor periferici la șobolani diabetici // Exp. Clin. Diabetul zaharat. 2001. Vol. 109. P. 330-336.

45. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. și colab. Predispozanti factori genetici pentru polineuropatia diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip I: un studiu de caz pe baza de control a populației // Acta Diabetol. 2003. Voi. 40. Suppl. 2. P. 375-379.

46. ​​Thornalley P.J. Glioxalase 1. Structura, funcția și un rol critic in apararea enzimatica impotriva glicare // Biochem. Soc. Trans. 2003. Voi. 31. P. 1343-1348.

47. Thornalley P. J. Rolul potențial al tiamina (vitamina B1), în complicațiile diabetice // Curr. Diabet Rev. 2005. Voi. 1. P. 287-298.

48. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. Reprimarea acumulării de triosephosphates și creșterea formării de methylglyoxal în celule roșii sanguine umane în timpul hiperglicemiei prin tiamină in vitro // J. Biochem. 2001. Vol. 129. P. 543-549.

49. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. și colab. prevalență ridicată a concentrației de tiamină scăzute în plasmă în diabetul zaharat legate de un marker al bolii vasculare // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 2164-2170.

50. Wu S., Ren J. benfotiamină alină indusă de diabet oxidativ cerebral daune independent de glicare avansată a produsului final, factorul tisular și TNF-alfa // Neurosci Lett. 2006. Voi. 394. P. 158-162.

51. Ziems M., Netzel M., parametrs Bitsch I. biocinetice și metabolismul S-benzoylthiamine-O-monofosfat // BioFactors. 2000. Vol. 11. P. 109-110.