Tratamentul polineuropatiei diabetice

conținut

• Ia șir de caractere, phd, profesor asociat
• Ki strokov
• J. s. albekov
• Mma. academia sechenov postuniversitare educație, moscova

Dozele mari de vitamine B sunt utilizate în mod tradițional pentru a trata o varietate de forme clinice de leziuni ale nervilor periferici, inclusiv polineuropatiei diabetice (DPN), care se bazează pe datele clinice ca o deficienta de vitamina B1 (tiamină), B6 ​​(piridoxină) și B12 (cobalamină), conduce la dezvoltarea nervilor periferici. In lipsa cronica de tiamina dietetice dezvolta polineuropatia sensorimotorie distal asemănător alcoolului și DPN, în care vitamina B1 poate preveni dezvoltarea polineuropatiei sau poate conduce la regresia semnificativă acesteia. DPN este rezultatul înfrângerii combinate de fibre subțiri și groase nervoase ale nervilor periferici și se caracterizează printr-o pierdere constantă a fibrelor nervoase.

DPN se manifestă tipic disconfort clinic (simptome neuropatice pozitive - fotografiere durere, senzație de arsură, parestezii, amorțeli) și deficite neurologice (simptome neuropatice negative - reducerea sensibilității tuturor modalităților, reflexele tendinoase, slăbiciune musculară). DPN este în curs de dezvoltare, în principal la nivelul picioarelor, tulburări senzoriale predomină întotdeauna asupra motorului, iar procesul este simetrică. [12] În legătură cu tabloul clinic al numele exact al DPN - distale simetrice sensorimotorie DPN. Diferite scale permit testul cantitativ pozitive și simptomele negative ale neuropatice utilizate pe scara larga pentru a evalua eficacitatea tratamentului DPN.

Principalul declanșator pentru apariția DPN este hiperglicemie, diabetul zaharat indus (DM). Conținutul crescut de glucoza duce la o creștere semnificativă a nivelului de radicali liberi în membrana plasmatică și citoplasmă celulelor - stres oxidativ. Stresul oxidativ apare pe fondul lipsei de eficacitate a sistemului antioxidant al pacienților cu diabet zaharat, care are o bază genetică. [30] În 2005, omul de știință american Michael Brownlee în celebrele „Prelegerile Bentingskoy“ a prezentat principalele prevederi ale bazei biochimice și moleculare ale dezvoltării fluxului de numerar, care este în prezent împărtășită de majoritatea cercetătorilor de probleme de flux de numerar. Stresul oxidativ provoaca daune ADN-ului mitocondrial ca răspuns la deteriorarea ADN-ului polimerazei activat regenerative speciale (PARP), ceea ce conduce la o blocada metabolismului glucozei cu acumularea de produse intermediare ale metabolismului [11]. Acumularea de produse intermediare ale metabolismului glucozei determină o cantitate mare de AGE (avansate produse finale glicated - excesive produse finite glicare), care formează patologia celulelor endoteliale și nervoase cu pereții de stat depreciate ale microcirculației patologiei vasculare si dezvoltarea nervilor periferici. Acesta arată un rol important în dezvoltarea receptorilor de schimbare de stat DPN pentru AGE (Rages) în stadiul de toleranță scăzută la glucoză, care provoacă activarea factorului nuclear (NF - factor nuclear) - NF-kB și se agravează în mod semnificativ fluxul sanguin endoneurial [36].

terapie intensivă cu insulină Aceasta poate reduce riscul de a fluxului de numerar, dar nu sunt în măsură să prevină complet apariția acesteia sau cauza regresia grave DPN. În complicații EURODIAB IDDM studiu arată că, chiar și sub controlul SD ideală (glicohemoglobinei HbA1c mai puțin de 7%) încă DPN dezvoltă [37], posibil datorită fenomenului de "hiperglicemic (metabolice) Memoria" [11]. Realizarea numerelor glicemice țintă este primul și foarte important pas în tratarea fluxului de numerar, dar în același timp, este necesar să se efectueze un tratament patogenic pentru corectarea principalelor tulburări metabolice și vasculare, fluxul de numerar de bază. Mai devreme de a începe tratamentul patogenic al DPN, cu atât mai probabil încetini pierderea fibrelor nervoase ale nervilor periferici.

Principalele Produsele farmaceutice patogenice pentru tratamentul DPN metabolice sunt agenți antioxidanți (Thiogamma), medicamente si vitamine B (Milgamma, Milgamma kompozitum). Se arată că reducerea stresului oxidativ folosind preparate de acid tioctic (Thiogamma) duce la o reducere a manifestărilor clinice și electrofiziologice DPN [3, 33].

Preparate vitamine B complexe (Milgamma, Milgamma kompozitum) nu este mai larg decât antioxidanți (Thiogamma) sunt utilizate pentru tratamentul DPN. Compoziția include un preparat Milgamma combinație perfect echilibrată de 100 mg clorură de tiamină, 100 mg clorhidrat de piridoxină și 1000 mcg cianocobalamina. Prepararea Milgamma kompozitum cuprinde benfotiamină substanță lipofilă unică (100 mg) a fost combinat cu 100 mg clorhidrat de piridoxină.

Este cunoscut faptul că tiaminei este localizată în membranele celulelor nervoase, are un impact semnificativ asupra procesului de regenerare a terminațiilor nervoase deteriorate și participă la furnizarea proceselor energetice in celulele nervoase, inclusiv curent axoplasmatic. Piridoxina sprijină sinteza proteinelor de transport ale nervilor și efectul cobalamina asupra lipidelor membranare și este implicat în procesele biochimice care asigura sinteza normala a mielinei. Reducerea nivelului de tiamina in celulele sanguine ale pacienților cu diabet zaharat au demonstrat in mai multe studii. Determinarea conținutului de piridoxină în plasma din sânge a pacienților cu diabet zaharat, în unele cazuri, relevă declinul, dar în altele - au arătat nici o scădere semnificativă l [20, 21]. In studiile clinice controlate, nici un efect semnificativ în tratarea piridoxina DPN [22]. În ceea ce privește conținutul de vitamina B12 în țesuturi a constatat că o scădere a nivelului de vitamina B12 în țesuturile de șobolani cu diabet streptozotocin si imbunatatirea electromiografie (EMG) a funcției nervului periferic după methylcobalamin tratament [8]. In cadrul studiului, Tanaka N. și colab. Conținutul de cobalamina descreste in nervilor, la pacienții diabetici [31]. Formulări vitamine B complex (Milgamma, Milgamma kompozitum) capabile să îmbunătățească starea structurală și funcțională a nervilor periferici în diabet și polineuropatia diabetică, ca rezultat al substituției posibil deficit al acestor vitamine, precum și prin influențarea activă starea fibrelor nervoase.

O condiție importantă pentru vitaminele B aplicare (Milgamma, Milgamma kompozitum) pentru tratarea DPN este de a confirma efectul lor asupra patogen tulburări metabolice în structurile celulare hiperglicemie. Primele acțiuni serioase justificare științifică privind mecanismele patogenice ale fluxului de numerar obținut pentru vitamina B1. In 1996 anul acesta a arătat că tiaminei este capabil de a inhiba formarea de AGE la animale experimentale și la oameni [10]. În 2001 a fost detectat un efect tiamină asupra formării AGE în nervilor periferici de șobolani cu diabet streptozotocin [28]. Ipoteza corectării tulburărilor hiperglicemic tiaminei datorate activării enzimei transcetolază confirmată în Hammes H. P. și colab., Publicat în 2003 [16]. Intr-un studiu pilot, un grup mare de oameni de știință germani și americani au confirmat tiamină transcetolază capacitatea de a activa, pentru a reduce conținutul produsului intermediar al metabolismului glucozei, transformarea lor în șunt pentose-eritrozny și pentru a preveni deteriorarea retinei vasculare. Studiul a obținut nici o dovadă că tiamina reduce producția de superoxid intracelular. Astfel, efectul principal al tiamina este asociată cu activarea enzimei transcetolază și nu cu acțiune antioxidantă. În ciuda faptului că scăderea nu semnificativă în activitatea transcetolază diabet zaharat, comparativ cu norma, atribuire tiamină a dus la activarea enzimei de 2,5 ori. Cel mai important în aplicarea tiamina este de a reduce activitatea proceselor metabolice de bază, formând modificări patologice ale structurilor celulare și peretele vasului - formarea AGE, o creștere a activității protein kinazei C și activarea transcripției NFkB. Ca urmare a tiaminei, reducând anomaliile metabolice observate in studiul a confirmat morfológicamente preveni modificări structurale ale retinei. Deși nu este un antioxidant direct, tiamina cu toate acestea, posibilitatea de a reduce stresul oxidativ. Niveluri reduse ale AGE tisulare, care sunt printre cele mai importante surse de radicali liberi, reduce severitatea stresului oxidativ. Numirea tiamină a scăzut peroxidarea lipidelor, severitatea stresului oxidativ, conținutul produselor de glicare non-enzimatice și a disfuncției endoteliale [27]. În lucrările experimentale la șobolani cu diabet streptozotocin a demonstrat capacitatea de a reduce tiamina hipoperfuzie și îmbunătățirea oxigenării țesuturilor, restabilirea vasodilatație dependentă de endoteliu și inhibă apoptoza [14]. Se arată că tiamina reduce hiperglicemia postprandială, care poate fi legată de capacitatea sa de a mentine pacientii cu sange diabet conținutul fiziologic al adiponectinei afectează sensibilitatea țesuturilor la insulină [26].

Lucrările experimentale au arătat că activarea transcetolază conduce nu numai la o scădere a stresului oxidativ, dar, de asemenea, la o scădere a activității căii poliol al metabolismului glucozei, ceea ce sugerează o acțiune pe scară largă a tulburărilor metabolice tiaminei în structurile celulare [7].

Ideea de bază, care este implementat în tratamentul DPN este utilizarea de vitamine B in doze mari care depășesc nevoile fiziologice ale organismului, iar acest lucru se aplică ambelor forme de dozare injectabile și tablete. A început tratamentul cu administrare parenterală DPN într-un ciclu de 10 injecții de formulare Milgamma (1 flacon conține 100 mg de clorhidrat de tiamină, 100 mg clorhidrat de piridoxină și 1000 mcg cianocobalamina) pentru a realiza rapid efectul și ameliorarea durerii. Preparatul are un combinat efecte patogenice Milgamma datorate tiamină nespecifice și efecte pozitive suplimentare (piridoxina, ciancobalamina) asupra stării funcționale a nervului periferic. Intr-un studiu recent (Danilov AB, 2007- Levin OS, 2008) a remarcat ameliorarea durerii din a doua zi de injectare terapie milgamma. Prezența medicamentului Milgamma anestezic local lidocaină, și o cantitate mică de fiole (2 ml) injecțiile practic nedureroase, care este un alt argument în favoarea acestui preparat combinat.

Pentru a prelungi efectul terapeutic și tratamentul profilactic al DPN rate sunt utilizate pentru terapia orală. Fiecare Dragee preparare Milgamma kompozitum conține 100 mg substanță lipofilă benfotiamină unică și 100 mg de piridoxină. formă de dozare a medicamentului - comprimate filmate - compoziția asigură stabilitatea și lipsa de interacțiune între componente. Desigur recomandat să luați 3 pastile pe zi, timp de 2-3 luni. Benfotiamină are oral aproape 100% biodisponibilitate, rezistența la intestinală thiaminase și timp de înjumătățire mare, ceea ce permite obținerea prelungirea efectului terapeutic.

Allitiaminov primul grup (la care benfotiamină) a fost sintetizat în Japonia, în scopul de a preveni o boala beriberi pandemie. Benfotiamină (S-O-monofosfat benzoiltiamin) dintre toate allitiaminov are cea mai mare biodisponibilitate și toxicitate mai scăzută [15]. Experimentul arată că există o specificitate diferită specie penetrarea allitiaminov în structura celulară a organismului: de exemplu, în creier celule mai bine penetra și sulbutiamină fursultiamin, benfotiamină și o mai bună penetrare în țesuturile periferice, inclusiv a nervilor periferici [32]. Studiile de biodisponibilitate comparată benfotiamină și tiamina solubil în apă, a arătat că cea mai mare benfotiamină asigură concentrația substanței în plasmă, celulele roșii din sânge, lichidul cefalorahidian, ficatul, nervii periferici și este mai lung stocate în organism [9, 25]. Mai mult, sa constatat că benfotiamină transcetolază activitatea enzimei crește cu 400%. Fiziologic benfotiamină metabolit activ este tiamindifosfata care se formează în interiorul celulei, după o serie de transformări începând compus. Benfotiamină oportunitate de a pătrunde în celulă este mult mai mare decât cea a tiaminei solubil în apă, care determină un nivelelor intracelulare mai ridicate de difosfat tiamină când primesc benfotiamină. Aceasta este explicația de ce aportul de benfotiamină poate preveni dezvoltarea complicațiilor tardive diabet, de exemplu nefropatie și disfuncția endotelială [6, 23].

Utilizarea clinică a benfotiamină în tratamentul fluxului de numerar continuă să fie studiată pe scară largă. Fundația a fost pus în anul 1989, când pentru prima dată a efectuat un, studiu dublu-orb, controlat cu placebo a eficacității benfotiamină în asociere cu vitaminele B6 și B12 cu DPN la 20 de pacienți diabetici [19]. Terapia timp de 3 săptămâni, a determinat o creștere semnificativă statistic comparativ cu placebo, reducerea durerii, parestezii, și de a îmbunătăți sensibilitatea la vibrații. Intr-un alt studiu controlat la 40 de pacienți cu diabet zaharat DPN observate semnificativ, comparativ cu placebo, scăderea simptomelor neuropatice pozitive (durere, senzație de arsură, amorțeală, parestezii) la tratament benfotiamină 3 săptămâni [17].

Efectul unei benfotiamină aplicare mai studiat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat. 24 pacienți în decurs de 14 zile în spital, și apoi încă 10 săptămâni de preparare ambulatoriu administrate conțin benfotiamină [29]. Se observă că, la pacienții tratați cu benfotiamină, a crescut semnificativ viteza de propagare a unui excitație asupra nervului peronier (p = 0,006), iar acest efect a fost menținut în timpul examinării după 9 luni. benfotiamină combinație de eficacitate (100 mg) și piridoxină (100 mg) a fost investigată la 14 pacienți cu diabet zaharat DPN care primesc medicamentul Milgamma kompozitum un comprimat de 3 ori pe zi, timp de 6 săptămâni [2]. După un curs de tratament a redus semnificativ severitatea tuturor simptomelor neuropatice pozitive testate (durere, amorțeală, parestezii, frig), precum și sensibilitatea la vibrații îmbunătățite. Autorii au subliniat îmbunătățirea inervație vegetativă, manifestată tahicardie reducere semnificativă, a crescut variabilitatea ritmului cardiac al studiului R-R-intervale în repaus, iar probele ortostatică Valsalovoy scad latența și amplitudinea cauzată de creșterea răspunsului simpatic cutanat. Clinic mai semnificativ a fost scăderea în lipotimicheskih suma (aproape de sincopă) prevede în timpul benfotiamină tratamentului. Îmbunătățirea semnificativă a funcției nervilor somatice și vegetative menționate, din moment ce a treia săptămână de tratament.

Eficacitatea studiului de doze diferite benfotiamină si alte vitamine B, la durere DPN a constatat că reducerea durerii, reducerea pragului durerii și îmbunătățirea sensibilității la vibrații apare după 3 săptămâni de tratament (p < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

Într-un studiu controlat cu placebo eficacitatea Markina OA diferitelor forme de vitamina B 70 este studiat la pacienții diabetici cu CF [1, 5]. În decurs de 6 săptămâni, un grup (40 pacienți) au primit Milgamma kompozitum de droguri, al doilea grup (15 pacienți) - solubil în apă vitaminele B1 și B6 (100 mg fiecare) / m, iar al treilea grup (15 pacienți) - placebo. Toți pacienții au avut o scădere a intensității simptomelor pozitive neuropatice (fotografiere durere, senzație de arsură, amorțeală, parestezie), evaluate pe o scară de la TSS (Simptom Scor total) [4]. Analiza dinamicii sumei punctelor pe scara TSS a arătat că acesta scade semnificativ semnificativ la pacienții tratați cu Milgamma kompozitum, comparativ cu grupul placebo. Simptomele neuropatice negative (scăderea sensibilității tuturor modalităților, genunchiului și Ahile reflexe de pe picioare), au fost marcate pe o NISLL scara (Neuropatia Deprecierea Scor), nu sa modificat după 6 săptămâni în grupul placebo și a scăzut semnificativ în grupul de pacienți au primit de droguri Milgamma kompozitum pe comparativ cu grupul dat de vitamine solubile în apă din grupa B. Conform EMG, numai în grupul tratat Milgamma kompozitum, a aratat o imbunatatire semnificativa a nervilor funcții somatice: motor (peronieră) și sentimente Tel'nykh (sural). Și numai în acest grup au prezentat o îmbunătățire semnificativă în funcția de nervilorautonomi potrivit studiului de variabilitate a ritmului cardiac. Un avantaj important al acestui studiu a fost de a compara datele clinice și electrofiziologice de la o concentrație de tiamină în plasma sanguină și hemolizat. Pe fondul administrării parenterale, o creștere rapidă a avut loc concentrației de tiamină în plasmă și hemolizat, dar din ziua a 14-a de tratament la pacienții tratați cu concentrația de tiamină în plasmă Milgamma kompozitum semnificativ (p < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

BEDIP Studiul (benfotiamină in tratamentul diabetica Polineuropathy) 20 pacienți diabetici cu DPN benfotiamină obținut 400 mg și 20 pacienți au primit placebo, în decurs de 3 săptămâni. În timp ce luați benfotiamină a scăzut în mod semnificativ manifestări clinice polineuropatie, in special durerea, dar nu sunt marcate senzație de vibrații îmbunătățire, care este, probabil, din cauza administrării inadecvate pe termen lung a medicamentului [18].

In 2008 a publicat rezultatele unui dublu orb studiu de fază III controlate cu placebo BENDIP (benfotiamină in diabetica Polineuropathy), in care un grup de pacienți cu FC a primit 300 benfotiamină mg pe zi (55 pacienți), celălalt - 600 mg benfotiamină (57 pacienți) și a treia grup a primit placebo (53 pacienți) [35]. Diferențele între grupuri în caracteristicile demografice și severitatea tulburărilor neuropatice nu a fost. Evaluarea principal de eficacitate a fost efectuat pe o scară de la NSS (Neuropatia Simptom Scor - simptome Scor de neuropatie). Cele mai semnificative simptome scădere polineuropatie la 6 săptămâni, comparativ cu nivelurile de fond observate la pacienții tratați cu mg benfotiamină 600, iar între acest grup și grupul placebo au arătat o diferență semnificativă (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

perspectiva C tratamentului profilactic prezintă benfotiamină recepție lung de 300 mg pe zi, timp de 6-12 luni. Michael Brownlee, care el însuși suferă diabet zaharat de tip 1 de diabet, El a scris că este nevoie în acest benfotiamină doză aproape constant. Este interesant în ceea ce privește alegerea benfotiamină studiu doza zilnica in care un grup mare de pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și 2 (1154 pacienți) au primit doze variate de benfotiamină. Doza benfotiamină Eficacitatea de 300 mg / zi, a fost mai mare decât atunci când se utilizează o doză de 150 mg / zi [24]. Benfotiamină absența practică a efectelor secundare permite în permanență să mențină în mod continuu activitatea enzimei transcetolază.

Datorită faptului că benfotiamină nu posedă un efect antioxidant puternic, ca unul dintre principalele mecanisme de stres oxidativ DPN încalcă utilizarea glucozei cale geksozaminovy, pentru tratamentul DPN posibilă utilizarea simultană a unuia dintre benfotiamină și antioxidanți. Această poziție are nevoie de inspecție clinică gravă, dar confirmate experimental de înaltă eficiență administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic și benfotiamină [38]. Studiile clinice de eficacitate în tratamentul fluxului de numerar ne permite să ia în considerare problema perspectivele pentru a explora în continuare posibilitățile de utilizare a acestuia la pacienții cu diabet zaharat. Studiile experimentale și clinice în curs s-au concentrat în principal pe studiul eficienței în benfotiamină avansate complicații ale diabetului, cum ar fi retinopatia și nefropatia. Cu toate acestea, există o nevoie urgentă de un studiu mai aprofundat al eficienței benfotiamină DPN atunci când se utilizează diferite doze de droguri.

IA șir de caractere, PhD, profesor asociat

KI Strokov

J. S. Albekov

MMA. Academia Sechenov Postuniversitare Educație, Moscova