Fibroblaste și factori de creștere în dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare ale diabetului zaharat de tip 2

conținut

• Hiperglicemie
• Concluzie
• ReferinȚe:
• Autori:
• Ev ivannikova, iv kononenko, md, phd, vu kalashnikov, md, om smirnova, md, profesor, fgbu "endocrinologie centrul de cercetare", moscova
• Sursa: jurnal "consiliul medical" №4, partea 2, în clinică (2013)

De-a lungul ultimilor 15 de ani, mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare (BCV) în Rusia a crescut cu jumătate. [1] Un factor independent pentru dezvoltarea BCV este diabetul zaharat (SD) [2]. In studiile multicentrice efectuate au arătat că incidența infarctului miocardic acut (IMA), la pacienții cu diabet zaharat cu 10-24% mai mari decat cei fara diabet [3-5]. Demn de remarcat este faptul că în diabetul zaharat, în multe cazuri există o boală asimptomatică arterelor coronare (CAD) [6-8].

Formarea zonei de infarct miocardic - un proces lung și complex, în care unul dintre liderii ocupa fibroblaste și a factorilor de creștere: factorul de creștere fibroblast bazic (factor de creștere a fibroblastelor de bază (&beta-FGF)), factori de creștere de transformare (factor de creștere transformator (TGF&beta-1)), factor de creștere derivat plachetar (factorul de creștere derivat plachetar (PDGF AA)) [9]. În condițiile de hiperglicemie are loc activarea patologică a acestor factori de creștere care duce la modificarea funcțiilor fibroblaste: ele încep să producă mediul extracelular al factorilor de creștere, închizând astfel „cercul vicios“. Ca urmare, există o deteriorare continuă a organelor vitale ale țintei.

Într-un grup miocardului sănătos de celule non-musculare este format din diferite tipuri, dar este dominat în principal fibroblaste, care este creditat cu rolul structurilor de sprijin. Fibroblastele implicate în formarea substanțelor extra-, extracelulare ale țesutului conjunctiv, care produc colagen, elastină, proteoglicani, glicoproteine ​​[11] - fibrocite susține substanța intercelulară într-o stare structurală specifică și distruge-l fibroklasty în condiții care necesită a fibrelor de remodelare a carcasei. Datorită acestor proprietăți, se realizează fibroblast una dintre funcțiile de țesut conjunctiv fibros - reparative [12]. In vindecarea ranilor si inflamatie, fibroblastele sunt macrofage care sunt stimulate de factori de creștere a fibroblastelor (bFGF și PDGF) activate, ele sunt migrează mai activ la locul leziunii prin legarea structurilor fibrilare prin substanță paralelă fibronectina sintetizarea matricei extracelulare. Pentru fibroblast caracterizate prin prezența colagenazei - enzime care distrug colagenul. In formarea țesutului conjunctiv în perioada cicatrice miocardică una dintre cele mai importante componente care formează matricea extracelulară este colagen. Spargerea și sintetizarea de colagen nou, fibroblastele facilitează ajustarea și formarea țesutului conjunctiv sale la locul leziunii [13, 14].

Fibroblaste secreta mai multi factori pro-angiogenici - factorul de creștere a endoteliului vascular, factor de creștere a hepatocitelor, PDGF AA, &beta - FGF, TGF&beta-1 [14-16]. Fibroblastele arată o capacitate remarcabilă de a se diferenția în alți membri ai aceleiași familii: în miofibroblaste, un celule adipoase, condrocite și osteoblaști [17-19]. De reglementare și funcția de coordonare între celulele oferi o varietate de citokine și factori de creștere - proteine ​​foarte specifice prezente în sânge la concentrații foarte scăzute.

Printre acești factori se numără factori de creștere a fibroblastelor (factor de creștere a fibroblaștilor, FGF) - modulator puternic al diferențierii celulare, proliferarea și motilitatea celulară [20]. FGF este un grup mare de peptide, printre care cea mai mare valoare biologică ca inductor al fibrogenesis joacă bFGF. Valoarea de bază a bFGF în celulele conținute în citoplasmă [22]. Prin creșterea cantității de celule citolitice sindromului de necroză bFGF modificări la nivel care au fost dovedite in vivo [23]. In experiment, animalele au fost supuse unui infarct miocardic fals după 6 și 12 ore, sa observat o creștere tranzitorie a nivelurilor bFGF de aproximativ 2 ori față de valorile inițiale care coincid cu vârfurile enzimelor concentrației de citoliză (creatin fosfokinază, hidroxibutirat). După 24 de ore, conținutul de bFGF a venit la performanța inițială. Văzut rolul bFGF în formarea valvelor cardiace mezenchimului [24]. In studiul patogeneza sindromului Noonan, a reieșit că bFGF este implicat în apariția bolii cardiace congenitale [25], iar în prezent există o serie de studii care examineaza rolul de bFGF atunci când sunt cultivate în valve cardiace in vitro [26].

Activitatea FGF reglementează o varietate de factori, în Vol. H. și heparină. TGFb1, de asemenea, îmbunătățește sau suprimă (în funcție de tipul de celule) reacția majorității celulelor la alți factori de creștere, reglează diferențierea și activitatea bFGF lor [27], determină proteina fibinei încorporarea în matrice extracelulare, miofibroblaste activarea. Se crede că factorii de creștere fibroblastică induce angiogeneza prin stimularea creșterii endoteliale și celulele musculare netede [28] - &alfa-FGF acționează prin mecanisme autocrine. Se crede că bFGF este exprimată în miocardului ischemic, poate juca un rol esențial în formarea vaselor colaterale [29]. Capacitatea de factori de creștere a fibroblastelor stimula creșterea vasculară poate fi considerată ca un mijloc de îmbunătățire promițătoare vascularizarea miocardului. In prezent, cercetarea se desfasoara cu utilizarea in vivo și in vitro, factori de creștere.

cercetătorii ruși au demonstrat că sub influența bFGF observate de mare severitate fază infiltrativ a inflamației în zona de necroză și zona de frontieră este rupt în procesul de conversie a fibroblaste fibroblasti în stadii incipiente de creșterea numărului de celule endoteliale în intacte miocardul studiate animale [20]. Observarea D.F. Lazarous și colab. [30], cu terapia pe termen lung bFGF în experiment nu a determinat nici un efect structural sau vasoproliferative după 6 luni de la inițierea terapiei. Potrivit lui K. Sato și colab. [31], administrarea bFGF și intracoronariana odată intrapericardiac dezvoltat conduce la îmbunătățirea perfuziei miocardice și contractilității.

In aprilie 2012, oamenii de știință din SUA a publicat rezultatele experimentelor în reprogramare fibroblastele în cardiomiocite. In cultura de celule au reușit să introducă în celulele rumen trei gene (GATA4, MEF2C si Tbx5), care începe procesul de conversie a țesuturilor [32]. Ca rezultat, ei au reușit să reprogramare în celule fibroblaste, care sunt foarte asemănătoare cu cardiomiocite, care sunt implicate cu succes în activitatea inimii. De asemenea, în prezent în curs de investigare la pacienții cu pacienții coronarieni tratați cu &alfa-FGF [33].

hiperglicemie

In contextul rezistentei la insulina si hiperglicemie de tip 2 fibroblastele sunt transformate în predecesorii lor sintetiza incontrolabil colagen, elastină, proteoglicani, și alte componente ale matricei extracelulare, cu dezvoltarea în viitor restructurarea activă a țesutului conjunctiv și schimbarea vasculare. In fibroblasti incepe sa depus rapid colesterol, ceea ce duce la o creștere a plăcilor aterosclerotice și dezvoltarea în continuare a complicațiilor macrovasculare ireversibile, r. H., și ocluzii coronariene [5, 10, 11].

O trăsătură caracteristică a progresiei leziunii aterosclerotice deoarece este dezvoltarea plexului microvasculare abundente în placa aterosclerotică. Formarea rețelei microvasculare anormale datorită efectului FGF, factorul de creștere epidermic și oncostatină M. Progresia bolii arteriale aterosclerotice se caracterizează prin alternanța fazelor stabile și instabile. Cel mai important, destabilizarea plăcii în arterele coronare, care poate duce la angina instabila progresiva.

Activarea directă a fibroblaștilor în condiții ca hiperglicemie se dezvoltă datorită accelerării activării poliolului șunt protein kinazei C, stres oxidativ și FGF glicozilare, formarea produselor finale glicozilare (produse finite glicozilare avansate (AGE)) [34]. Produse AGE in t. H. Participa semnalizarea receptorilor de celule încălcare, inhibarea, în particular, receptorii factorului de creștere, care agravează rezistența la insulină existentă conduce la dezvoltarea fibrozei diabetice (vase de calibru mic). După cum se știe, în timpul dezvoltării ischemiei miocardice o mare importanță acută acordată ideii de reacție de fază acută, care este de a limita aria și resorbția țesutului necrotic, restabilirea homeostaziei, legarea și îndepărtarea uriașe cantități de proteaze tisulare [10, 11]. Intr-un studiu de mai mult de 15 mii. Oamenii sănătoși a fost dovedit faptul că, în cazul nivelului inițial ridicat de IL-6 riscul de infarct miocardic acut este mai mare în 2-4 ori. [35] La IL-6 producție în t. Influențele H. și FGF, care poate fi important pentru diagnosticarea precoce a evaluării AMI a prognosticului.

concluzie

Schimbarea fibroblastele in diabetul zaharat este probabil să provoace o schimbare a producției de factori de creștere, ceea ce duce la proliferative schimbări în organele țintă cu dezvoltarea ulterioară a complicațiilor macro și microvasculare datorate hipertrofiei patologice și a creșterii celulelor endoteliale și musculare netede ale peretelui vascular. Mecanismele fiziopatologice de dezvoltare a diabetului zaharat și a aterosclerozei pot afecta în comun eliberarea de factori de creștere, dar rolul lor în dezvoltarea bolii macrovasculare nu este pe deplin înțeles.

REFERINȚE:

1. Arenillas J.F., Candell-Riera J., Romero-Farina G. ischemie miocardică silențioasă la pacienți cu simptomatică ateroscleroză intracraniană: factori asociati // Stroke. 2005. Voi. 36 №6. P. 1201-1206.

2. Controlul glicemiei intensiv cu sulfoniluree sau cu insulină, comparativ cu tratamentul conventional si riscul de complicatii la pacientii cu diabet de tip 2 (UKPDS 33) // The Lancet. 1998. Voi. 352. P. 837-853.

3. Ryden L. și colab. Orientarea privind diabetul zaharat, pre-diabet și boli cardiovasculare, rezumat // Europ. Heart J. 2007. №28. P. 88-136.

4. Gusto IIb anchetatori. O comparație a hirudină recombinant cu heparină pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute // N. Engl. J. Med. 1996. №335. P. 775-82.

5. Gerber Y., Tanne D., Nedalie J.H. acidului uric seric și mortalitatea pe termen lung de la accident vascular cerebral, boli de inima coronariene si toate cauzele // Eur. J. Cardiovasc. Anterior. Pehabil. 2006. Voi. 13. P. 193-198.

6. Ryden L. Orientarea privind diabetul zaharat, pre-diabet, si cardiovasculare maladie, rezumat // Europ. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 88-136.

7. Wackers F. J., Young L.H., Inzucchi S.E. și colab. Pentru detectarea ischemiei în Diabetici asimptomatici (DIAD) Detectarea Anchetatorii de ischemie miocardică silențioasă la subiecții diabetici asimptomatici: studiul DIAD // Diabetes Care. 2004. №27. P. 1954-1961.

8. Anderson J.A.M., Hirsh J., Yusuf S., Johnston M., Afzal R., Menta S.R., Fox K.A.A., Budaj A., Eikelboom J.W. Compararea intensităților anticoagulante ale fondaparinux și enoxaparină în organizație pentru a evalua strategii în sindroame ischemice acute (OASIS) -5 studiu // Jurnalul de tromboza si hemostaza. 2010 Vol. 8. P. 243-249.

9. Tiyyagura S.R., Pinney S.P. remodelarea ventriculară stângă după infarctul miocardic: trecut, prezent și viitor // Mt. Sinai J. Med. 2006. Voi. 73. №6. P. 840-851.

10. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. și colab. Fibroblaste ca ținte terapeutice noi în inflamația cronică // britanic. J. Pharmacology. 2008. Vol. 153. P. 241-246.

11. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. și colab. Fibroblaste ca ținte terapeutice noi în inflamația cronică // britanic. J. Pharmacology. 2008. Vol. 153. P. 241-246.

12. Shurygina IA Shurigin MG, Ayushinova NI Kania OV Fibroblaste și rolul lor în dezvoltarea țesutului conjunctiv // Jurnalul Siberian de Medicina. 2012. №3. S. 8-12.

13. Keeley E.C., Mehrad B., Strieter R.M. Fibrocitele: Aducerea perspective noi in mecanismele de inflamatie si fibroza // International J. Biochimie Biologie celulară. 2010 Vol. 42. P. 535-542.

14. Hartlapp I., Abe R., Saeed R.W. și colab. Fibrocitele induce fenotip anangiogenic în celulele endoteliale cultivate și pentru a promova angiogeneza in vivo // FASEB J. - 2001 - Vol. 15. - P. 2215-2224.

15. Postlethwaite A.E., Shigemitsu H., originile Kanangat S. celulare de fibroblaști: posibile implicatii pentru fibroza organ in scleroza sistemica // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16. - P. 733-738.

16. Moore B.B., Kolodsick J.E., Thannickal V.J., și colab. -CCR2 mediată de recrutare a fibrocitelor la spațiul alveolar după un prejudiciu fibrotice // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, N 3. - P. 675-684.

17. Bellini A. Rolul fibrocite, un progenitoare mezenchimale maduvei osoase derivate, în fibroze reactive și reparative // ​​Lab.Investigation. - 2007. - Vol. 87. - P. 858-870.

18. Hong K.M., Belperio J.A., Keane M.P., și colab. Diferențierea fibrocitelor circulant umane mediat prin transformarea factorului de crestere-beta și gamma activat receptorul peroxisomeproliferator // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 22910-22920.

19. Choi Y.H., Burdick M.D., Strieter R.M. fibrocite circulant umane au capacitatea de a se diferenția osteoblaste și condrocite // International J. Biochimie Cell Biology. - 2010 - Vol. 42. - P. 662-671.

20. Shurigin MG, Dremina N., Malyshev VV, Shurygina IA Cuantificarea histopatologiei de infarct miocardic, atunci când sunt expuse la factorul de creștere a fibroblastelor de bază // Buletinul SB ESSC RAMN.- 2006, № 5 (51)

21. Lijnen P. J., Petrov V.V.,. producție Fagard R.H colagen în fibroblaste cardiace în timpul inhibării enzimei și aminopeptidases // J. Hypertens de conversie a angiotensinei. - 2004. -Vol. 22, N 1. - P. 209-216.

22. Buziashvili YI, Picano E., Ambatello SG, ST Matskeplishvili Angiogeneză ca mecanism anti-ischemic // Cardiologie. 2000 (12). 82-86.

23. Shurigin MG, Shurygina IA factor de creștere a fibroblaștilor ca stimulent al angiogenezei în timpul infarctului miocardic. Buletin de Științe Medicale, vol. 30, numărul 6, 2010

24. Uhlen, P., Burch, P. M., Zito, C. I., Estrada, M., Ehrlich, B. E. și Bennett, A. M. Gain de funcție mutante / Noonan sindrom SHP-2 / Ptpn11 spori oscilații de calciu si afecta NFAT de semnalizare. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii (2006). 103, 2160-2165.

25. Narine K, De Wever O, Van Valckenborgh D, Francois K, Bracke M, DeSmet S, Mareel M, factor Van Nooten G. Creștere modularea proliferării fibroblaștilor, diferențierea și invazia: implicații pentru ingineria tisulară valve. Tissue Eng. 2006 Oct-12 (10): 2707-16.

26. Zhao Z, Rivkees SA. moartea celulelor Programat in inima in curs de dezvoltare: reglementarea de către BMP4 și FGF2. Dev Dyn. 2000-217: 388-400

27. Kissin EY, Lemaire R, Korn JH, Lafyatis R factor de creștere transformant beta induce fibroblast fibrilina 1 formarea matricei Arthritis Rheum 2002 Nov-46 (11): 3000-9

28. Conway E.M., Collen D., mecanismele moleculare ale Carmeliet P. crestere vas de sange // Cardiovasc. Res. 2001. 49 (3). 507-521.

29. Metode de utilizare a factorului de creștere a fibroblastelor, factor de creștere a endoteliului vascular și proteine ​​înrudite în tratamentul bolilor cardiace acute și cronice. 2001, aprilie

30. Lazarous D.F., Scheinowitz M., Shou M. și colab. Efectele administrării sistemice cronice a factorului de creștere a fibroblastelor de bază privind dezvoltarea colaterale în inima canin // circulație. 1995. 91. (1). 145-153.

31. Sato K., Laham R. J., Pearlman J.D. și colab. Eficacitatea intracoronarian versus intravenoasa FGF-2 într-un model de porc de ischemie miocardică cronică // Ann. Thorac. Surg. 2000. 70 (6). 2113-2118.

32. Srivastava D. Transformarea țesutului cicatricial în inimi bate: urmatoarea transa // frontiere, in Cardiovascular Biologie, 2012

33. Stewart DJ, faza A 2, randomizat, multicentric, studiu de 26 săptămâni pentru a evalua eficacitatea și siguranța BIOBYPASS (AdGV -VEG121.10) livrate prin chirurgie minim invaziva vesus tratament medical maxim la pacienții cu angină severă, ale arterelor coronare avansate boala, si nu exista optiuni pentru revascularizare // Circulație 2002- 106: 2986-a: Rezumat.

34. Jandeleit-Dahm K, Cooper ME. Rolul AGE in bolile cardiovasculare. Curr Pharm Des. 2008-14 (10): 979-86.

proces inflamator 35. Alexandraki J. în diabetul zaharat de tip 2: rolul de citokine // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. Voi. 1084. P. 89-117

AUTORI:

EV Ivannikova, IV Kononenko, MD, PhD, VU Kalashnikov, MD, OM Smirnova, MD, profesor, FGBU "Endocrinologie Centrul de Cercetare", Moscova

Sursa: Jurnal "Consiliul medical" №4, partea 2, în clinică (2013)