Microfloră Intestinal influențează susceptibilitatea la boli autoimune

O echipă de oameni de știință din Canada, SUA, Germania și Elveția au arătat o legătură directă între compoziția microflorei intestinale și nivelul de hormoni sexuali la soareci predispusi la autoimuna diabet zaharat tip 1. Nivelul inferior al hormonului testosteron, este mai mică rezistența la boala, astfel încât să aibă femei bolnave mai des decât bărbații. Cercetatorii au demonstrat, de asemenea, capacitatea de a schimba statutul hormonal al femeii, masculul transplantare intestinul microflorei. Datorită unei astfel de transplant a fost capabil să reducă incidența la femei Diabetul zaharat de tip 1.

In bolile autoimune, sistemul imunitar al organismului, care sunt în mod normal, concepute pentru a le proteja de agenți patogeni, pentru un motiv oarecare incepe sa atace propriile tesuturi. Acest lucru poate avea loc fie prin producerea de anticorpi împotriva proteinelor proprii, carbohidrați, acizi nucleici ai organismului și cu participarea limfocitelor, având ca scop uciderea celulelor proprii. Din motive încă puțin explorate multe boli autoimune sunt mult mai frecvente la femei decât la bărbați (fig. 2). Printre astfel de tulburări - lupus eritematos sistemic, scleroza multiplă, artrita reumatoidă.

Pentru a investiga motivele pentru care aceste diferente, unite oamenii de știință din Canada, Statele Unite, Germania și Elveția. Ca model pentru studiul lor au ales o anumită linie de soareci de laborator care sunt predispuse la boala primul tip de diabet - linie NOD (șoareci NOD, șoarecii diabetici neobezi - «nu gros șoareci diabetici"). Femelele de șoareci se îmbolnăvesc mai des decât bărbații. Și, deși un om, spre deosebire de liniile de mouse-ul NOD, frecvența de apariție a acestei boli de la podea este independent (vezi. Fig. 2), linii de șoarece NOD sunt un model bun pentru studierea mecanismelor de predispoziție sexuală la o varietate de boli autoimune.

Fig. 2. Compararea incidenței bolilor autoimune la femei și bărbați din Statele Unite și Europa. Axa X arată vârsta pacienților. Axa Y - procentul femeilor în rândul pacienților din această vârstă pentru diferite boli. Baseline - 50%, adică cota egală de pacienți de sex feminin si masculin. Scrisori abreviat diverse boli autoimune, incluzând diabetul de tip I (T1D, diabet zaharat de tip 1), lupus eritematos sistemic (LES, lupus eritematos sistemic), scleroza multiplă (SM, scleroza multiplă), artrita reumatoidă (RA, artrita reumatoida), sclerodermie (sclerodermici, scleroza sistemica (sclerodermia)), tireoiodit (TH, tiroidită). Rețineți că, spre deosebire de alte boli autoimune, diabetul de tip I se produce în mod egal la bărbați și femei. Bazându-se pe un sondaj Carole Ober, Dagan A. Loisel & arhitectura genetica Yoav Gilad Sex-specific al bolilor umane in Nature Reviews Genetics

Diabetul de tip primul - este o boală în care a produs o cantitate insuficientă insulină, din cauza ce nivel zahăr din sânge Pacienții sunt în mod constant modernizate. Insulina stimulează absorbția glucozei de către celulele conținute în krovi- și cu un deficit de insulină în sânge, rămâne neabsorbit excesul de glucoza. Glucoză - bază și universal organism sursă de energie, astfel încât lipsa de livrare a celulelor dă metabolismul. Insulina este făcută de celule speciale din pancreas care alcătuiesc cluster - așa-numitele insule Langerhans. deficit de insulina poate fi cauzata de moartea acestor celule, cauzate de stres, infecții virale sau atac autoimune.

In mod normal, sistemul imunitar trebuie să fie activat numai atunci când sunt ingerate substanțe străine, care pot indica o infecție bacteriană sau virală, - antigene (de exemplu, componente ale peretelui celular al bacteriilor). In astfel de antigene produs anticorpi - molecula specifice cu mare precizie recunoașterea antigenelor și corelarea acestora. Legarea anticorpilor la antigeni declanșează o cascadă complexă de reacții biochimice, având ca rezultat distrugerea microorganismelor străine devine. De asemenea, apariția limfocitelor T răspund antigen care distrug celulele cu antigene străine pe suprafață.

Bolile autoimune - rezultatul recunoașterii eronate de către sistemul imunitar al moleculelor proprii ale organismului ca antigeni. În acest caz, sistemul imunitar incepe sa atace celulele bodys proprii, luându-le agenților infecțioși. In cazul pancreatice atac autoimune T-limfocite intră în insulele celule Langerhans și le distruge, și de asemenea format anticorpi autoimuni impotriva antigenilor insulelor, inclusiv insulină.

Acesta este diabetul cauzat de tulburări ale sistemului imunitar, a studiat și cercetători. Boala in tulpinile NOD mouse-ul se dezvolta ca persoană: ea începe să producă anticorpi la antigeni ai insulelor Langerhans, inclusiv anti-insulină și pancreasul poate detecta celulele care cauzeaza moartea celulelor insulare.

Din studiile anterioare este cunoscut faptul că diabetul este comun la șoareci NOD de sex feminin sunt mai multe sanse decat barbatii, masculi castrați - mai des decât în ​​mod normal, și că introducerea de femele androgeni - hormoni care sunt produse la bărbați, în cantități mult mai mari decât în femele, femele reduce incidența acestei boli. A fost, de asemenea, cunoscut faptul că frecvența primelor boli diabet zaharat tip în această linie de șoarece este corelată pozitiv cu condițiile de igienă de izolare, adică șoarecii conținute în condiții sterile (în absența oricăror microorganisme) bolnav mai des decât altele. „Train“ a sistemului imunitar al șoarecilor tratament regulat cu boli antigene bacteriene transformă descendent. Toate aceste fapte indică rolul factorilor hormonale si bacteriene cu privire la dezvoltarea diabetului autoimun de primul tip.

Pentru a investiga rolul microorganismelor în sporirea rezistenței la diabet de tip masculin primul, oamenii de știință șoarecii au fost crescute în condiții diferite: 1) numai în absența microorganismelor patogene sau 2) într-un condiții aseptice total atunci când lipsesc în general să fie orice fel de microorganisme. Sa constatat că masculii, conținute într-un condiții sterile complet, diabet zaharat de tip bolnav în primul rând la fel de des ca de sex feminin. Astfel, bărbații care au trăit în absența agenților patogeni numai bolnavi, așa cum se întâmplă de obicei, jumatate ca susceptibile de femele. Acest lucru a indicat că stabilitatea masculilor a diabetului de tip autoimun întâi corespunde unui anumit microorganism, care nu a fost în mediu complet steril, dar care a rămas în absența agenților patogeni (Fig. 3).

Fig. 3. Boala Procente diabetul autoimun la soareci de primul tip conținut în absența agenților patogeni (A) sau într-un condiții complet sterile (B). Se observă că, în absența agenților patogeni la vârsta de 40 de săptămâni de jumătate bolnav de masculi (curba verde) decât femelele (curba roșie). Atunci când conținutul într-un masculi complet steril (linia galbenă) bolnav la fel de des ca de sex feminin (albastru). Un astfel de procent ridicat de boli datorită faptului că studiile au fost efectuate pe șoareci de laborator linie special sunt predispuse la boli autoimune diabet dependent (liniile NOD). Figura din articol discutat în știință

Când se administrează la șoareci, conținute într-un mediu steril, așa-numita floră modificate Schaedler - un set de opt microorganisme capabile să înlocuiască parțial lipsesc microflora intestinală - au avut tendința de a restabili o rezistență normală de sex masculin la diabet zaharat primul tip, care au confirmat ghici despre rolul microflorei în formarea unei astfel de stabilitate.

statusul hormonal soareci studiu continute in conditii diferite au arătat că femelele ținute în condiții sterile, nivelul de testosteron a fost crescută comparativ cu femele conținute numai în absența microorganismelor patogene (Fig. 4). La bărbați, situația a fost inversată: cei care au fost ținuți în condiții sterile, testosteron a fost mai puțin. Astfel, sa demonstrat că microorganismele afectează statusul hormonal al șoarecilor tratați.

Fig. 4. Dependenta de testosteron la șoareci ceea ce privește conținutul lor - condițiile absenței agenților patogeni (SPF) sau condiții complet sterile (GF). Este evident că la bărbați (M) produc mai mult testosteron, atunci când limitat în absența agenților patogeni și la femele (F) - în condiții sterile. Figura din articol discutat în știință

Cercetatorii au efectuat o analiza a microflorei intestinale la șoareci de vârste diferite si a constatat ca diferentele de sex in compoziția microflorei începe să arate doar anumită vârstă șoareci. Pentru a verifica dacă rezistența crescută a diabetului zaharat la masculi de primul tip este cauzata de doar lor bacterii specifice microflora bărbați adulți transplantate femei tinere. Studiul microflorei femelelor după un transplant a arătat că au fost diferite microflorei și caracteristice bărbați și femei pe caracteristica.

A fost posibil să se arate că schimbarea microflorei intestinale a sex masculin la feminin, determină modificări în statusul hormonal al doilea (Fig. 5), și anume, că există o creștere semnificativă a nivelului de testosteron din sânge. Diferențele persistă timp de câteva săptămâni după transplantare microflorei. Cercetatorii au aratat, de asemenea, că această creștere a nivelului de testosteron cauzate de transferul microflorei, nu are nici un efect asupra fertilității beneficiarilor de sex feminin.

Fig. 5. Modificări în statutul hormonal al femeilor, care au fost transplantate flora de la diferiți donatori. Este evident că pentru masculi transplant de microflora destinatar de sex feminin creste nivelul de testosteron, dar aceste diferențe sunt înclinate cu timpul. Figura din articol discutat în știință

Pentru a evalua efectul asupra metabolismului animalelor testate microfloră, oamenii de știință au investigat conținutul 183 metaboliți folosind spectrometrie de masă. Sa constatat că conținutul de metaboliți investigate cu greu diferă la bărbați și femei, în cazul în care conțin un condiții sterile complet. Cu toate acestea, în condițiile în care nu există agenți patogeni numai în metabolismul bărbați și femei de remarcat diferențe semnificative. Acestea sunt cele mai pronunțate în conținutul glicerofosfolipide și sfingolipidelor. Conținutul multora dintre acești agenți diferă și la bărbați și femei (vezi:.. K. Mittelstrass et al, 2011. Descoperirea Dimorphisms sexuale in metabolice si genetice biomarkeri), astfel încât, probabil, aceste diferente de sex metabolismul sunt evolutionarily conservata.

Sa dovedit că transplantul de masculi la microflora femele afectează metabolismul retsipientov- feminin, dar aceste modificări dispar atunci când este administrat la antagoniști ai receptorilor androgeni de sex feminin, care blochează transmiterea semnalelor de androgeni. Astfel, sa demonstrat că efectul asupra metabolismului șoarecilor de test microflora se realizează exclusiv prin hormoni androgeni.

microflora transplantare femelele beneficiare de sex masculin a făcut mult mai rezistent la boala de primul tip de diabet (Fig. 6). O astfel de rezistență crescută a dispărut atunci când este administrat antagoniști ai receptorilor de androgeni, care au confirmat rolul de mediator al sistemului hormonal, prin care impactul este transmis microflorei gazdă.

Fig. 6. Procentul de boli autoimune ale primului tip de convențional diabetic (curba negru) de sex feminin, femele, care au fost transplantate microflora alte femele (curba roșie) și femele, care au fost transplantate masculi microflora (albastru). Este evident că în săptămâna a 35-a cel mai puțin animalele bolnave în rândul femeilor, care au fost transplantate masculi flora. Figura din articol discutat în știință

Pentru a studia mecanismul acestei rezistenta la diabet autoimun, cercetatorii au masurat cantitatea de anticorpi la insulină în sânge de la animale experimentale (fig. 7). Sa constatat că femeile care sunt transplantate microfloră de sex masculin, astfel de anticorpi este mai mică decât în ​​sânge de femele normale. Astfel, sa descoperit cel puțin unul dintre motivele pentru masculi și femele, care au înlocuit masculii microflora sunt mai puțin predispuse la boli autoimune.

Fig. 7. Conținutul de anticorpi la insulină în diferite grupuri experimentale de șoareci femele. Se observă că la femei, care au fost transplantate microflora masculi nivelurile de anticorpi de insulină sunt foarte scăzute (albastru bar). Femelele, care au fost transplantate florei masculi, dar injectat blocant al receptorilor androgeni (bar galben), anticorpi au fost la fel de multe ca la femele, care au fost transplantate floră altă femelă (coloana roșie) și la femeile care nu transplantate (negru coloana). La femei, celulele tratate masculii, nu flora lor, nivelul de anticorpi la insulină a fost de asemenea mare (bar verde). Figura din articol discutat în știință

Oamenii de stiinta au investigat, de asemenea, dacă microflora influențează „agresivitatea“ a limfocitelor T, provocând moartea celulelor insulare. Pentru a face acest lucru, șoarecii T-celule sunt studiate au fost transplantate la alte animale și comparat momentul în care acestea se vor dezvolta diabet. S-a arătat că celulele T de sex feminin care primesc masculi microbiotei, cauzand primul tip de diabet este semnificativ mai tarziu decat conventionale femelele-celule T, adică limfocite masculi microflora face mai puțin predispuse la agresiune autoimună.

Astfel, în această lucrare am demonstrat relația dintre compoziția microflorei, statusul hormonal, metabolismul și susceptibilitatea la boli autoimune la linia de șoareci NOD. Găsit cauze diferentele de sex in diabetul zaharat dependent autoimune frecventa boala si a demonstrat rolul hormonilor sexuali în formarea unor astfel de diferențe.

Autorii act de faptul că la om nu există nici o diferență în incidența diabetului zaharat de primul tip de bărbați și femei, probabil pentru că cei mai mulți oameni sunt bolnavi cu diabet zaharat de primul tip ca un copil, chiar înainte de formarea de diferentele de sex în compoziția microflorei. Cu toate acestea, există date despre dezechilibrul microflorei la pacienții cu diferite boli autoimune (a se vedea:.. Christopher T. Brown și colab, 2011. Gut Microbiome Analiza Metagenomics sugerează un model funcțional pentru dezvoltarea autoimmunity pentru diabet zaharat tip 1 și Daniel N. Frank și colab ., 2011. Investigarea semnificația biologică și clinică a dysbioses umane), ceea ce indică importanța studiului factorilor și mecanismelor de impactul acesteia asupra sănătății.

Sursa: Janet G. M. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Leah M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Diferențele de sex in Gut Microbiome Regulamentul Disc dependente hormonal de autoimunitate // Science. 2013. V. 339. P. 1084-1088.

Julia Kondratenko

In diagrama de sus: linia de șoarece NOD (stânga), predispus la diabet de primul tip, acesta a fost crescut pentru prima dată în Japonia în 1980. Fotografie de la site-ul nature.com