Noua speranta pentru pacientii cu diabet zaharat si obezitate: deschis „dublu comutator“ formarea de celule adipoase

Enrique Saez: „Scopul nostru - de a înțelege,

Celulele adipoase sunt produse,

pentru a dezvolta mai eficient

medicamente pentru tratamentul obezității și

bolilor asociate. "

(Foto: Kevin Fung, scripps.edu)

Într-un articol publicat in ultimul numar al revistei Cell Metabolism, oamenii de stiinta descriu proteine ​​TLE3, care este un „comutator“ dublu-moleculare, inclusiv semnale care stimulează formarea celulelor adipoase, și în afara pentru a preveni. proteină TLE3 lucrează „în tandem“ cu o altă proteină, care este deja ținta mai multor medicamente antidiabetice. Cu toate acestea, utilizarea acestor agenți este limitată de efecte secundare severe.

"Desigur, este nevoie de obiective alternative", - spune cercetatorul, Institutul de Scripps Enrique Saez (Enrique Saez), care a condus studiul, împreună cu profesorul Peter Tontonozom (Peter Tontonoz) de la Institutul Medical Howard Hughes (Howard Hughes Medical Institute) și la Universitatea din California, Los Angeles (Universitatea din California, Los Angeles). „Scopul nostru este de a intelege modul in care celulele de grăsime sunt formate, ceea ce va permite de a dezvolta medicamente mai eficiente pentru tratarea obezitatii si a bolilor asociate.“

În cultura modernă, grăsimea are o reputație proastă, dar aceasta nu este justificată în totalitate. țesut adipos se acumulează grăsime în exces sau lipide obținute din alimente, prevenind acumularea lor în alte țesuturi, cum ar fi ficatul sau mușchi, în cazul în care acestea pot dăuna organismului. In plus, tesutul gras produce hormoni care permit controlul echilibrului insulină în sânge și reglează sinteza și utilizarea energiei.

Dar, în anumite condiții, cum ar fi obezitatea, încetează să funcționeze corect.

„Când avem prea multă grăsime, funcția sa este afectata,“ - explică Saez. „Apoi ne confruntăm cu probleme, cum ar fi rezistența la insulină și diabetul zaharat“.

O modalitate de rezolvare a acestor probleme este formarea de noi celule grase și consolidarea funcțiilor celor existente.

Ca și în toate celulele, celulele grase sau adipocitele, sunt formate din celule stem. Celulele stem se diferențiază în adipocite mature, sub rezerva o cascada de semnale transmise de la lanțurile moleculare.

Rolul central în stimularea cai moleculare necesare pentru formarea și funcționarea adipocite joacă o proteină activă, numită peroxizomilor activat proliferator receptor gamma (peroxizomilor receptorul gama activat de proliferatorul, PPAR&gama-).

«PPAR&gamma- este interesant pentru că el este activat grăsimi, „- explică Saez. „Cantități excesive de lipide include PPAR&gamma- și astfel stimulează formarea celulelor grase pentru a rezolva problemele asociate cu aceste aceleași lipide. "

Dar o alta cale moleculara reglementate proteine ​​de familie Wnt, diferențierea adipocitelor blocuri, astfel încât generarea de adipocite se întâmplă, acesta trebuie să fie deconectat.

Pentru a găsi ajutoare în formarea de adipocite, Saez, Tontonoz si colegii lor de făcut în creștere în celule de cultură de laborator să se diferențieze în adipocite. Apoi, pentru a gasi gene care cresc transformarea celulelor nediferențiate în adipocite pe deplin functionale, cercetatorii au testat capacitățile fiecăreia dintre cele 18.000 de gene care ar putea juca un rol în acest proces.

Astfel, ei au identificat o genă care codifică o proteină TLE3, care nu au fost asociate cu dezvoltarea de tesut adipos.

Oamenii de știință au descoperit ca PPAR&gamma- include sinteza proteinelor TLE3. Apoi TLE3 formează un complex cu PPAR&gama- si ajuta-l activa alte gene si cai moleculare necesare pentru formarea de adipocite.

În plus, TLE3 se stinge proteine ​​Wnt calea de semnalizare.

„Aceasta este ceea ce se întâmplă în afara Wnt, activarea diferențierea celulelor stem în adipocite,“ - explică Saez. «TLE3 are o funcție dublă: este un control pozitiv pentru PPAR&gama- și negativ pentru Wnt ».

Celulele adipocite de grasime sunt formate din celule stem mezenchimale. Acest proces este reglementat de cai moleculare multiple. cale moleculara proteine ​​de familie de ajustare Wnt, blochează diferențierea adipocitelor. Cantități excesive de lipide include PPAR&gamma- și astfel stimulează formarea celulelor adipoase. PPAR&gamma- include sinteza proteinelor TLE3. Apoi TLE3 formează un complex cu PPAR&gama- si ajuta-l activa alte gene si cai moleculare necesare pentru formarea de adipocite. În plus, TLE3 se stinge proteine ​​Wnt calea de semnalizare. Astfel, proteina TLE3 are o funcție dublă: este un control pozitiv pentru PPAR&gama- și negative pentru Wnt. (Fig. Cell.com/cell-metabolism)

Clasa a apărut în anii '90 de medicamente pentru tratarea diabetului zaharat, tiazolidindione, stimulează activitatea PPAR&gamma-. Dar aceste medicamente sunt departe de a fi perfect. Recent, vânzarea unuia dintre ele, rosiglitazona (Avandia), a fost limitat în SUA și a interzis în Europa, din cauza riscului crescut de complicații cardiovasculare. Se crede că efectele secundare ale tiazolidindionelor sunt asociate cu activarea PPAR&gamma- nu numai de grăsime, dar și în alte țesuturi.

Pentru a verifica dacă proteina poate fi TLE3 tinta alternativa pentru medicamente antidiabetice, Saez si Tontonoz creat prin inginerie genetica soareci in organisme care produc crescut cantitatea de TLE3 umane în țesutul adipos. Acești șoareci au fost hrăniți cu dietă bogată în grăsimi. De obicei, astfel de cantități de plumb grăsime la dezvoltarea rezistența la insulină și schimbări în metabolismul glucozei. Și apoi, și altul este un factor riscul de diabet zaharat. Dar soareci inginerie genetica au fost mai sensibile la insulina si au aratat metabolismul glucozei mai bine decât șoarecii normali, și tratat cu o cantitate excesivă de grăsime.

„Acestea sunt aceleași rezultate pe care le obține, dacă ai stimula PPAR&gamma- », - a conchis el Saez. „Astfel, este teoretic posibil pentru a spori activitatea TLE3 și îmbunătăți funcția formării țesutului adipos, reducerea riscului de a dezvolta diabet“.

Rezumate TLE3 este un coregulator transcriptie cu dublă funcție de adipogeneza